La Combinación de Biguanidas y Secretagogos Incrementa la Mortalidad en Pacientes con Diabetes Tipo 2 y Enfermedad Cardíaca Isquémica

• AUTOR:Monami M, Marchionni N, Masotti G, Mannucci E
• TITULO ORIGINAL: Effect of Combined Secretagogue/Biguanide Treatment on Mortality in Type 2 Diabetic Patients with and without Ischemic Heart Disease
• CITA: International Journal of Cardiology 126(2):247-251, May 2008

 

Introducción

La combinación de una sulfonilurea y metformina se asoció con un aumento del riesgo de mortalidad en el UK Prospective Diabetes Study. Sin embargo, los resultados de otros trabajos han sido contradictorios. No obstante, añaden los autores, los estudios clínicos y las investigaciones de población incluyeron pacientes con diferentes características. Por ejemplo, los primeros abarcaron individuos con enfermedad cardíaca isquémica o con enfermedad cardiovascular, mientras que los tres trabajos de población se realizaron en grupos no seleccionados de pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) no complicada. Por ende, las diferencias en los resultados podrían ser consecuencia de la metodología aplicada, agregan los expertos. De hecho, suele considerarse que el mayor riesgo cardiovascular asociado con el uso de las biguanidas y de los secretagogos, sólo se observa en los individuos con isquemia del miocardio. En este estudio, se compara este efecto en pacientes diabéticos sin cardiopatía isquémica (CI) o con CI.

Métodos

El trabajo tuvo un diseño retrospectivo. Abarcó 1 108 pacientes ambulatorios (489 mujeres y 619 hombres) diabéticos no tratados con insulina, asistidos entre 1993 y 2001.

Se revisaron las historias clínicas para conocer las características clínicas y demográficas; se tuvieron en cuenta los siguientes parámetros: duración de la DBT2, tratamiento farmacológico, presencia de factores de riesgo cardiovascular, tabaquismo y otras patologías intercurrentes. En la primera visita, todos los enfermos fueron sometidos a examen clínico; se constató el peso, la talla y la presión arterial. Se tomó una muestra de sangre en ayunas para la determinación de los lípidos, de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c) y de la creatinina, con métodos convencionales. La microalbuminuria se determinó en una muestra de orina de 24 horas. La insuficiencia renal se estableció en presencia de una concentración de creatinina de más de 1.5 mg/dl, mientras que la hipertensión se diagnosticó en los individuos con cifras de 140/90 mm Hg o mayores. El antecedente de infarto de miocardio o de angina de pecho y el electrocardiograma con indicios inequívocos de infarto o isquemia (según el sistema Minnesota) permitieron establecer el diagnóstico de CI. En el análisis de las enfermedades concomitantes se utilizó el índice de Charlson. La información provista por el City of Florence Registry Office permitió conocer la mortalidad de los participantes en el transcurso de los 3 años que siguieron a la primera consulta. El análisis estadístico comprendió las pruebas de la t de Student, U de Mann Whitney y chi cuadrado para las comparaciones entre los grupos. Se realizó el análisis de Kaplan Meier para determinar las diferencias en cuanto a la mortalidad. Por último, se aplicó un análisis multivariado de regresión de Cox y se calculó el riesgo relativo de muerte, con los intervalos de confianza del 95% en los grupos.

Resultados

En el momento de la primera consulta, el 37.6% de los 1 108 enfermos (n = 417) recibía secretagogos y biguanidas (312 estaban tratados con metformina y 105 con fenformina). El 31% (n = 214) sólo recibían sulfonilureas o repaglinida; el 42.5% (n = 294) estaba tratado exclusivamente con metformina; el 1.7% (n = 12) recibía acarbosa, el 0.9% (n = 6) estaba medicado con metformina más tiazolidindionas y el 23.9% (n = 165) no recibía tratamiento farmacológico para la DBT2.

Entre los pacientes sin CI, los tratados con agentes que estimulan la secreción de insulina y con biguanidas eran de más edad, presentaban DBT2 de mayor duración, tenían más enfermedades concomitantes y presentaban niveles más altos de HbA_1c, triglicéridos y presión arterial. Los enfermos con CI y sometidos a terapia antidiabética combinada tenían DBT2 de mayor duración, más enfermedades concurrentes y concentración más alta de HbA_1c; también recibían antiagregantes con mayor frecuencia. La prevalencia de microalbuminuria o de insuficiencia renal fue semejante en los sujetos con CI o sin ésta.

La duración promedio del seguimiento fue de 28 meses y pudo completarse en 1 067 enfermos. El 10.6% falleció y el índice de mortalidad anual informado fue del 4.5%. Los pacientes que, al comienzo del estudio, recibían una combinación de estimulantes de la secreción de insulina y biguanidas presentaron una mortalidad anual significativamente más alta respecto del resto de la población (6.2% y 3.6% por año, respectivamente; p < 0.05).

Entre los individuos tratados con secretagogos y con metformina, los que recibieron sulfonilureas no selectivas, sulfonilureas selectivas y glinidas presentaron un índice de mortalidad anual del 8.3%, del 1.3% y del 3.0%, respectivamente. El tratamiento con glibenclamida o clorpropamida se asoció con una mortalidad sustancialmente mayor respecto de la terapia con gliclazida o glimepirida (p = 0.009) y de la efectuada con repaglinida (p = 0.029). En cambio, la diferencia entre la gliclazida o la glimepirida y la repaglinida no fue significativa (p = 0.783). La mortalidad acumulada en los individuos tratados sólo con estimulantes de la secreción de insulina o con metformina fue del 10% y del 4.7%, respectivamente (hazard ratio [HR] ajustado por edad y sexo de 0.657, p = 0.262 para metformina comparado con sulfonilurea).

En el modelo de regresión de Cox, que consideró la edad, la duración de la DBT2, el índice de comorbilidades, el índice de masa corporal, el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), la concentración de HbA_1c, la dosis de metformina, el tratamiento con aspirina, estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) y el tabaquismo, se observó que el tratamiento combinado con secretagogos y biguanidas se asoció con un índice sustancialmente mayor de mortalidad (HR de 1.618; p = 0.031) La edad, la concentración de HbA_1c y la presencia de otras enfermedades también fueron factores relacionados con aumento de la mortalidad; por el contrario, el uso de IECA o de BRA y las dosis más altas de metformina se acompañaron de índices más bajos de mortalidad. El modelo que incluyó la microalbuminuria y la insuficiencia renal aguda mostró los mismos resultados: la combinación de los fármacos en estudio se acompañó de un HR de 1.597 (p = 0.038).

El análisis separado de los individuos con CI mostró un índice de mortalidad anual del 2.6% en los tratados exclusivamente con biguanidas y del 8.8% en los que recibieron un secretagogo. Después del ajuste según la edad, el sexo y el índice de Charlson, la monoterapia con secretagogos se asoció con una mortalidad sustancialmente mayor respecto de la terapia exclusiva con metformina (HR de 3.823; p = 0.021).

En los pacientes con CI, la mortalidad anual fue sustancialmente más alta en quienes recibieron terapia combinada respecto del resto de la población (10.5% y 5.4%, respectivamente; p = 0.025). En el modelo de variables múltiples, el uso combinado de biguanidas y de agentes que estimulan la secreción de insulina se asoció con una mortalidad significativamente mayor, aun después de considerar la edad, la duración de la diabetes, el índice de Charlson, el índice de masa corporal, el colesterol total, el HDLc, la HbA_1c, la dosis de metformina, el tratamiento con IECA, BRA, aspirina y estatinas y el tabaquismo (HR de 2.262, p = 0.049). En el modelo que incluyó la microalbuminuria y la insuficiencia renal se observaron los mismos resultados.

En los enfermos con CI tratados con terapia combinada, el índice de mortalidad entre los tratados con metformina y fenformina fue semejante; en cambio, se registró un índice más alto de mortalidad en los que recibieron glibenclamida o clorpropamida respecto de los sujetos tratados con gliclazida o glimepirida. La diferencia, sin embargo, no fue significativa.

En los enfermos con DBT2 sin CI, la monoterapia con biguanidas o con estimulantes de la secreción de insulina se asoció con un índice anual de mortalidad del 1.9% y del 4.2%, respectivamente. No obstante, la diferencia dejó de ser significativa cuando se realizó el ajuste por edad y por sexo. La terapia combinada no se relacionó con un índice significativamente más alto de mortalidad anual cuando se la comparó con otras terapias hipoglucemiantes (4.7% comparado con 3%, p = 0.065). Resultados similares se obtuvieron en el análisis multivariado.

Discusión

La combinación de metformina y de secretagogos es muy común en la práctica clínica, especialmente en los enfermos en los que la metformina no es eficaz. Los resultados del trabajo actual confirman el aumento de mortalidad en relación con el uso combinado de dicho fármaco más estimulantes de la secreción de insulina, tal como lo sugirieron estudios previos. Aunque el incremento sólo fue sustancial en los enfermos con CI, en los pacientes sin CI se registró la misma tendencia, pero no significativa. Cabe mencionar, añaden los autores, que la presencia de CI se basó en criterios clínicos y, por ende, es posible que la enfermedad estuviese subdiagnosticada. Los mecanismos que participan en la asociación observada todavía no se comprenden con exactitud, pero es posible que las biguanidas aumenten los efectos de las sulfonilureas sobre el acondicionamiento previo isquémico en pacientes con IC, un fenómeno que agravaría el daño funcional y anatómico asociado con la isquemia. Los estudios futuros, tanto experimentales como clínicos, serán de gran ayuda para comprender mejor la relación entre el tratamiento y la mortalidad, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología