La Combinación de Esomeprazol y Clopidogrel Disminuye la Recurrencia de la Úlcera Péptica en Pacientes con Ateroesclerosis y Antecedentes de Úlcera Péptica

• AUTOR : Hsu P, Lai K, Liu C
• TITULO ORIGINAL : Esomeprazole With Clopidogrel Reduces Peptic Ulcer Recurrence, Compared With Clopidogrel Alone, in Patient With Atherosclerosis
• CITA : Gastroenterology 140(3):791-798, Mar 2011
• MICRO : Se ha propuesto que los pacientes con antecedentes de úlcera péptica que reciben clopidogrel para la prevención de eventos isquémicos tienen un mayor riesgo de úlcera recurrente. La administración de esomeprazol a los usuarios de clopidogrel disminuye la tasa de recurrencia de las úlceras y no interfiere la acción del clopidogrel sobre la función plaquetaria.

Introducción

Se sabe que la agregación plaquetaria desempeña un papel importante en la patogenia de la trombosis arterial. El clopidogrel inhibe la función de las plaquetas mediante el bloqueo irreversible de los receptores plaquetarios de adenosín-difosfato. Este fármaco, solo o combinado con aspirina, es útil en el tratamiento del síndrome coronario agudo y en la prevención de eventos isquémicos en los pacientes con ateroesclerosis.

Se demostró que el tratamiento con clopidogrel a largo plazo en pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica es más eficaz que la aspirina en la reducción del riesgo de eventos isquémicos, además de inducir un menor número de episodios de hemorragia gastrointestinal. Las normativas actuales lo recomiendan como una alternativa válida en los pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST que tienen intolerancia a la aspirina.

Un reciente estudio demostró que en el 12% de los pacientes con antecedentes de úlcera que toman clopidogrel esta recurre dentro del año de comienzo del tratamiento. La incidencia acumulada de hemorragias gastrointestinales recurrentes en usuarios de clopidogrel con antecedentes de úlcera fue mayor que en los pacientes que tomaban aspirina combinada con un inhibidor de la bomba de protones (IBP). El bloqueo de los receptores plaquetarios de adenosín-difosfato parecería dificultar la cicatrización de las úlceras gástricas.

Hasta el momento en que se realizó el presente estudio, no había ensayos que evaluaran si los IBP son capaces de prevenir la recurrencia de la úlcera péptica o sus complicaciones en los pacientes que presentan riesgo de eventos isquémicos. Por lo tanto, se llevó a cabo un estudio para comparar la eficacia de la combinación de esomeprazol y clopidogrel con la del clopidogrel solo en la prevención de la úlcera péptica recurrente en pacientes con ateroesclerosis y antecedentes de úlcera péptica, además de investigar el efecto del esomeprazol sobre la acción antiplaquetaria del clopidogrel.

Métodos

Se diseñó un estudio abierto, prospectivo, aleatorizado y controlado, que incluyó a pacientes con antecedentes de úlcera gastroduodenal, documentada por examen endoscópico previo, y que recibían clopidogrel para la prevención de eventos isquémicos.

Se dividió a los participantes en forma aleatoria en 2 grupos: uno recibió 20 mg/día de esomeprazol antes del desayuno más 75 mg/día de clopidogrel antes de acostarse, mientras que el otro recibió sólo 75 mg de clopidogrel. Ambos grupos recibieron la medicación por un lapso de 6 meses.

En la endoscopia inicial, se tomaron muestras para determinar la presencia de infección por Helicobacter pylori. Los casos positivos fueron tratados con esomeprazol, amoxicilina y claritromicina durante 7 días. A las 4 semanas de completado el tratamiento se volvió a investigar la presencia de infección: en quienes no estaba erradicada, se indicó un tratamiento de 10 días con esomeprazol, subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol. Se investigó por última vez la presencia de infección por H. pylori 2 semanas después de concluido el estudio.

Por otra parte, se analizaron muestras de sangre para determinar el genotipo del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) y se establecieron 3 categorías: metabolizadores extensos homogéneos (MEhom), metabolizadores extensos heterogéneos (MEhet) y metabolizadores lentos (ML).

Durante el período en estudio, se realizaron consultas de seguimiento mensuales a todos los pacientes. En cada consulta se evaluó la presencia de síntomas cardiovasculares y gastrointestinales altos. Se llevó a cabo una endoscopia de seguimiento en todos los casos de dispepsia persistente, dolor epigástrico, hematemesis o melena, y al finalizar los 6 meses.

El criterio principal de valoración fue la aparición de úlcera gástrica o duodenal comprobada por endoscopia durante los 6 meses del estudio. También se evaluó la presencia de hemorragia en la úlcera o erosión, así como la presencia de angina inestable, infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o muerte de origen vascular.

Por último, se diseñó un estudio en paralelo para investigar el efecto farmacodinámico del esomeprazol en usuarios de clopidogrel, que incluyó a 42 de los participantes del grupo que recibía ambos fármacos. Se recolectaron muestras de sangre de estos pacientes para realizar pruebas de agregación plaquetaria en los días 1 y 28 del estudio.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 165 pacientes (83 en el grupo de esomeprazol más clopidogrel y 82 en el otro grupo), con similares características de base.

El 22.9% de los pacientes del grupo que recibió ambos fármacos y el 28% del otro grupo informaron síntomas dispépticos. Asimismo, debieron realizarse 68 endoscopias de seguimiento en el primer grupo y 69 en el segundo. Se identificaron 10 casos de úlcera péptica recurrente: 1 en el grupo que recibió ambos fármacos y 9 en el grupo tratado con clopidogrel solo. La incidencia acumulada de úlcera péptica recurrente durante los 6 meses del estudio fue del 1.2% para el primer grupo y del 11% para el segundo.

Se halló un solo caso de hemorragia gastrointestinal alta, que pertenecía al grupo tratado con clopidogrel (en el grupo de la terapia combinada no se registró ningún caso de hemorragia). La infección por H. pylori fue erradicada en los 4 pacientes infectados del grupo que recibía ambos fármacos y en 7 de los 8 participantes del otro grupo. El único paciente con persistencia de la infección no presentó úlcera péptica o hemorragia durante el período en estudio, aunque se halló una úlcera duodenal no complicada en la endoscopia final a los 6 meses.

En general, no se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto al riesgo de angina inestable, IAM y ACV. La mortalidad en ambos grupos fue del 0%. Los pacientes que presentaban una función disminuida en los alelos del CYP2C19 (MEhet y ML) tuvieron un mayor riesgo cardiocerebral combinado que los pacientes con alelos de función completa (MEhom).

No se observaron diferencias significativas en las pruebas de función plaquetaria entre los días 1 y 28 en ninguno de los grupos, ni tampoco al compararlos entre sí.

Discusión y conclusión

Los resultados del estudio indican que un número significativo de pacientes con antecedentes de úlcera péptica presentan recurrencias de la enfermedad durante el uso de clopidogrel, hallazgo que concuerda con los resultados de estudios previos. No obstante, según la información obtenida en el presente estudio, sólo el 1.2% de los pacientes presentaron úlcera recurrente en el grupo tratado con ambos fármacos (contra un 11% del grupo tratado sólo con clopidogrel). Además, ninguno de los integrantes del primer grupo presentó hemorragia gastrointestinal. Esto confirma la hipótesis de que en los usuarios de clopidogrel con antecedentes de úlcera péptica el esomeprazol puede evitar la úlcera recurrente.

Aún se desconocen las causas que llevan a la recurrencia de las úlceras en los usuarios de clopidogrel. En este estudio, un paciente con úlcera recurrente había tomado antiinflamatorios no esteroides durante el mes anterior a la endoscopia de seguimiento y otro tenía infección por H. pylori. Los otros 9 pacientes no presentaban ningún factor predisponente. De todos modos, la mayoría de los enfermos tenían edad avanzada y enfermedades concomitantes, factores que no se consideraron predisponentes para la formación de úlceras.

Los autores plantean una hipótesis alternativa según la cual los pacientes con antecedentes de úlcera péptica tienen, de por sí, un alto riesgo de recurrencias, por lo que podrían presentarlas ya sea que tomen o no clopidogrel. En este caso, los IBP reducirían las recurrencias aun cuando estas úlceras no tengan relación con el uso de este fármaco.

El clopidogrel es un profármaco que necesita la acción del CYP2C19 para generar su metabolito activo. El CYP2C19 también es la enzima clave para el metabolismo de la mayoría de los IBP, por lo que algunos de estos podrían inhibir dicho citocromo e interferir la conversión del clopidogrel en su forma activa. Asimismo, algunos estudios informaron un aumento significativo de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y un IBP. En el presente estudio, no se hallaron diferencias significativas en el riesgo de eventos isquémicos entre los pacientes que recibieron clopidogrel solo o combinado con esomeprazol, aunque los autores reconocen que el ensayo no tiene suficiente poder estadístico para evaluar el impacto de los IBP sobre la incidencia de eventos cardiovasculares en los usuarios de clopidogrel.

En cuanto al estudio farmacodinámico, no se hallaron diferencias en la función plaquetaria entre ambos grupos, lo cual concuerda con un ensayo previo que demostró un aumento de la agregación plaquetaria en los pacientes tratados con omeprazol, pero no en los tratados con esomeprazol o pantoprazol. Los autores destacan el hecho de que en este estudio ambos fármacos se administraron con una gran diferencia horaria (uno con el desayuno y el otro al acostarse), por lo que no se pueden excluir por completo las potenciales interacciones que podrían surgir si se administran de manera simultánea o con escasa diferencia.

Todos los pacientes que presentaron eventos isquémicos cardíacos o cerebrales pertenecían al grupo de los MEhet o de los ML. Ninguno de los MEhom sufrió eventos de este tipo. Por lo tanto, el genotipo del CYP2C19 sería un factor clave en la determinación de la respuesta al clopidogrel en los pacientes con ateroesclerosis, dato que concuerda con la información derivada de estudios previos.

Los autores reconocen las siguientes limitaciones: en primer lugar, no todos los pacientes recibieron un seguimiento endoscópico completo durante el estudio; en segundo lugar, los hallazgos pueden aplicarse para el clopidogrel en monoterapia, pero no pueden generalizarse a pacientes con terapia antiplaquetaria dual (clopidogrel más dosis bajas de aspirina); por último, el número de pacientes fue demasiado bajo como para sacar conclusiones acerca del impacto clínico del esomeprazol sobre el riesgo de eventos cardiovasculares en los usuarios de clopidogrel.

En conclusión, el esomeprazol combinado con clopidogrel es superior al clopidogrel solo para la prevención de la úlcera péptica recurrente en pacientes con ateroesclerosis y antecedentes de úlcera péptica. Además, se encontró que el esomeprazol no interfiere la acción del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria, al menos cuando ambos se administran en forma separada.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica