La Combinación de Fenofibrato y Pravastatina Es Segura en los Pacientes con Hiperlipidemia Mixta

• AUTOR : Farmier M, Marcereuil D, Vanderbist F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety of a Fixed-Dose Combination of Fenofibrate/Pravastin 160 mg/40 mg in Patients With Mixed Hyperlipidaemia
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(4):281-291, 2012
• MICRO : El análisis global de 9 trabajos en enfermos con dislipidemia mixta confirma la seguridad del tratamiento con dosis fijas de fenofibrato (160 mg) y pravastatina (40 mg). La seguridad a largo plazo fue similar a la observada en los ensayos de 12 semanas de duración.

Introducción

Al menos 3 trabajos sugirieron que la terapia combinada con estatinas y fibratos se asocia con beneficios importantes en los pacientes con hiperlipidemia aterogénica mixta y riesgo cardiovascular alto. Sin embargo, el esquema combinado de tratamiento genera preocupación por la posibilidad de miopatía, un efecto adverso vinculado con ambas clases de fármacos. No obstante, en el caso de los fibratos, la miopatía parece relacionarse casi exclusivamente con el uso de gemfibrozil. De allí que las recomendaciones actuales consideran la estrategia combinada de tratamiento en los enfermos con riesgo cardiovascular alto e hiperlipidemia mixta (aumento de los niveles de los triglicéridos y disminución de la concentración del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad), no controlada en forma adecuada con la monoterapia con estatinas. Recientemente, se creó en Europa un preparado que combina dosis fijas de fenofibrato y pravastina (160 y 40 mg, respectivamente). En el presente trabajo, los autores analizaron la seguridad y tolerabilidad de esta fórmula en enfermos con dislipidemia mixta reclutados en ensayos clínicos de fase III.

Pacientes y métodos

Se evaluaron los pacientes de 9 estudios; la información de dichos pacientes se agrupó en dos cohortes de análisis. En la primera (cohorte A), se consideraron los sujetos evaluados en 4 estudios a doble ciego de 12 semanas de duración, en los cuales se comparó la seguridad de la combinación de fenofibrato/pravastatina (F/P) respecto de la monoterapia con 40 mg diarios de pravastatina o 20 mg por día de simvastatina o con el tratamiento aislado con 160 mg de fenofibrato. En la cohorte de todos los estudios (cohorte B), se combinaron los datos de las fases de extensión abierta de los respectivos estudios. En una de las investigaciones no fue requisito que los enfermos presentaran un factor adicional de riesgo cardiovascular. Los criterios principales de exclusión (variables para cada ensayo) fueron la elevación de los niveles de la creatinfosfoquinasa (CPK) más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad (LSN), los antecedentes familiares de enfermedades musculares hereditarias, los trastornos de la función hepática (incremento de la alanino aminotransferasa o aspartato aminotransferasa más de 2 veces por encima del LSN), la disfunción renal (depuración de la creatinina [DC] < 50 ml/min o < 60 ml/min, según el estudio, o niveles de creatinina en plasma > 15 mg/l o > 20 mg/l), la diabetes tipo 2 no controlada (niveles de hemoglobina glucosilada 8.5% o > 10.5%) o la diabetes tipo 2 que requería tratamiento con insulina, la hipertensión arterial no controlada y los antecedentes de eventos cardiovasculares en los 6 meses previos al estudio. Tampoco se incluyeron pacientes con hiperlipidemia tipo I, IIa, IV o V.

Se analizaron los efectos adversos (EA) por órganos y términos (system organ class [SOC] y preferred terms [PT]), los EA graves y los EA particularmente asociados con el tratamiento con fibratos y estatinas, tales como la miopatía, la rabdomiólisis, las mialgias, los espasmos musculares, la insuficiencia renal y hepática, la colelitiasis, la pancreatitis, la colelitiasis y el edema pulmonar. Los EA se codificaron con el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Se efectuaron análisis por subgrupos según la presencia de diabetes, la edad de los enfermos, el índice de masa corporal (IMC) y el estado renal basal (DC < 60, de 60 a 75 ml/min e igual o superior a 75 ml/min).

Resultados

La cohorte A para el análisis de seguridad abarcó a 1 286 enfermos: 645 tratados con F/P, 519 asignados a estatinas (40 mg diarios de pravastatina o 20 mg de simvastatina por día) y 122 sujetos que recibieron 160 mg de fenofibrato por día. La cohorte B estuvo integrada por 1 566 sujetos. Sin embargo, la principal comparación se realizó entre los enfermos tratados con F/P y con estatinas como monoterapia. En la cohorte B, la exposición promedio a F/P fue de 231 días; 928 enfermos estuvieron expuestos durante 24 semanas y 395 pacientes, durante 1 año.

Las características clínicas y demográficas de los participantes de los 3 grupos fueron similares; alrededor del 80% de los enfermos tenía menos de 65 años; solo un 2% de los pacientes en cada grupo, aproximadamente, tenía más de 75 años. Más del 50% de los enfermos tenía obesidad, un hallazgo esperado porque todos presentaban dislipidemia mixta. Menos del 5% de los participantes tenía DC < 60 ml/min.

En la cohorte A, el 12.3%, 8.9% y 21.3% de los pacientes tratados con F/P, estatinas o fenofibrato, respectivamente, presentaron EA durante la terapia. La mayoría de los EA en todos los grupos fueron de intensidad leve a moderada. Los principales EA incluyeron los trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo, las manifestaciones gastrointestinales y las infecciones.

Entre los enfermos que recibieron F/P, los EA referidos con mayor frecuencia, independientemente de la causalidad, fueron las artralgias (2.3%), las náuseas (2.2%), la tos (1.7%), la sinusitis (1.7%), la disminución de la DC (1.7%) y la bronquitis (1.6%). El EA más común relacionado con el tratamiento con F/P fue la constipación (1.1%).

La incidencia de la mayoría de los EA fue, en general, baja (< 3% en los grupos de terapia combinada y de estatinas) y no se registraron diferencias importantes en la frecuencia o intensidad de los EA entre estos dos grupos de terapia, como tampoco en los trabajos a largo plazo.

En la cohorte A, el 4.1% (n = 53) de los pacientes interrumpió la investigación por EA relacionados con el tratamiento: 19 enfermos del grupo de F/P, 9 pacientes del grupo de estatinas y 6 enfermos tratados con fenofibrato. Los EA relacionados con el tratamiento que motivaron el cese del tratamiento fueron los esperados en función de los EA asociados con cada agente en particular.

Tres enfermos fallecieron; los decesos sucedieron más de 30 días después de completado el estudio y ninguno se relacionó con la terapia con F/P. Dos decesos se atribuyeron a enfermedades malignas, en tanto que la última defunción obedeció a un evento coronario.

En la cohorte A, 15 pacientes presentaron al menos un EA grave: 11 en el grupo de F/P y 4 en el grupo de las estatinas; solo 3 de ellos se consideraron relacionados con el tratamiento (dolor abdominal y colecistectomía en un enfermo; polimialgia reumática en un paciente y anemia y hemorragia gastrointestinal en el último caso). En la cohorte B, 64 sujetos (4.1%) presentaron al menos un EA grave; en tres de ellos, los EA acontecieron durante la terapia.

La incidencia de mialgias y espasmos musculares fue semejante en los 3 grupos; no se registró ningún caso de rabdomiólisis o miopatía en ninguno de los grupos de terapia.

La concentración de las transaminasas aumentó en el 3.3% de los pacientes tratados con fenofibrato, en el 0.9% de los sujetos que recibieron F/P y en ningún enfermo asignado al tratamiento exclusivo con estatinas. Un enfermo tratado con F/P presentó insuficiencia hepática moderada; el efecto no motivó la interrupción del tratamiento. Otros 4 pacientes del grupo de terapia combinada presentaron colelitiasis; en uno de ellos, se consideró posiblemente relacionada con el tratamiento. Sin embargo, ninguno de los enfermos debió abandonar el protocolo.

Menos del 1% de los participantes en la cohorte A presentó aumento de los niveles de la creatinina; la frecuencia fue de 1.2% en la cohorte B. En la cohorte A, 12 de 15 enfermos con disminución de la DC interrumpieron el estudio: 9 pacientes tratados con F/P, dos sujetos medicados con estatinas y un enfermo asignado a fenofibrato. Todos los eventos fueron de intensidad leve o moderada; solo un sujeto del grupo de F/P presentó disminución importante de este parámetro. En la cohorte B, 21 de 38 pacientes con reducción de la DC interrumpieron el protocolo en forma prematura. Sin embargo, en solo dos de estos casos, el trastorno se consideró de intensidad grave.

En la cohorte A, no se registró ningún caso de pancreatitis, en tanto que 4 enfermos de la cohorte B tuvieron pancreatitis; dos de ellos se asociaron con el tratamiento. Dos casos no fueron graves y no obligaron a interrumpir la investigación. En la cohorte A, no se produjo ningún caso de embolismo pulmonar; 2 pacientes de la cohorte B presentaron dicha complicación, pero en ninguno de ellos se consideró relacionada con el tratamiento.

La frecuencia de aumento de las transaminasas fue en general baja; en todos los casos, el incremento fue transitorio. Ningún sujeto presentó hepatotoxicidad grave a juzgar por los valores de las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

En la cohorte A, ningún paciente tratado con F/P presentó un aumento sustancial de la CPK, en tanto que 6 enfermos de la cohorte B tuvieron dicha anormalidad; esta fue transitoria en todos los casos. Un paciente tratado con estatinas presentó, después de 12 semanas de tratamiento, un incremento importante de la CPK (≥ 10 x LSN) en asociación con síntomas musculares; el enfermo evolucionó favorablemente sin necesidad de interrumpir el estudio. Otro paciente del grupo de F/P presentó un aumento similar de la CPK, sin síntomas musculares.

En la cohorte A, luego de 12 semanas de tratamiento con F/P y fenofibrato, se comprobó un mayor descenso de la DC (9.1% y 9.2%, respectivamente) en comparación con la disminución de 1.2% registrada en los sujetos tratados únicamente con estatinas. La incidencia de enfermos con DC < 60 ml/min aumentó de 4.5% al inicio a 10.7% en el grupo de F/P y de 0.8% a 2.5% en el grupo de fenofibrato. Este fenómeno no sucedió entre los individuos que utilizaron solo estatinas. Tres enfermos tratados con F/P presentaron niveles plasmáticos de creatinina > 20 mg/l.

La frecuencia de EA en los enfermos con diabetes fue más baja (29%) respecto de la referida en la totalidad de los pacientes (43.7%); ningún EA apareció con mayor incidencia entre los individuos con diabetes. Igualmente, la frecuencia de EA fue similar en todos los grupos de edad; sin embargo, la incidencia de descenso de la DC por debajo de 60 ml/min fue de 6.3% en los pacientes de menos de 65 años, de 36.1% en los enfermos de 65 a 75 años y de 65.9% en los sujetos de 75 años o más. No se registraron diferencias en la incidencia de EA según el sexo, aunque la frecuencia de descenso de la DC por debajo de 60 ml/min fue más común entre las mujeres (19.7% en comparación con 9.1% en los hombres). Sin embargo, la DC basal difirió según la edad y el sexo. No se registró ningún EA en particular en los sujetos con disminución de la DC.

Discusión

Los pacientes con hiperlipidemia, y especialmente aquellos con diabetes o síndrome metabólico, tienen un riesgo cardiovascular residual importante a pesar del tratamiento con estatinas. En estos enfermos, el agregado de fenofibrato a la terapia con estatinas reduce aun más el riesgo de eventos cardiovasculares. Aunque la administración de estatinas y fibratos motivó preocupación por el eventual riesgo de miopatía, el exceso de riesgo sucedería solo con algunos fibratos. En este sentido, la combinación de estatinas más fenofibrato se toleró mejor que la terapia combinada con estatinas y gemfibrozil.

El presente análisis global de estudios a doble ciego de 12 semanas de duración que analizaron poblaciones similares de enfermos y de las extensiones abiertas de dichos trabajos, y que permitieron conocer la seguridad a largo plazo del tratamiento con pravastatina más fenofibrato, confirman la seguridad de esta modalidad terapéutica en la totalidad de la cohorte, como también en subgrupos especiales de enfermos (personas diabéticas, de edad avanzada o con insuficiencia renal). No se observó toxicidad muscular, renal o hepática y no acontecieron casos de miopatía o rabdomiólisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, hepatobiliares, musculoesqueléticos y renales, esencialmente atribuibles al fenofibrato (en particular la disminución de la DC y la pancreatitis). La falta de conocimiento acerca de la evolución cardiovascular y el escaso número de enfermos de 75 años o más o con insuficiencia renal moderada son las principales limitaciones de la investigación.

Conclusiones

El presente análisis global confirma la seguridad y tolerabilidad del esquema combinado de terapia con 160 mg de fenofibrato y 40 mg de pravastatina, de modo tal que este preparado representa una buena opción de terapia para los enfermos con dislipidemia aterogénica.

Ref : CARDIO, CLMED, LIP.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica