La Combinación de Vildagliptina y Metformina como Terapia Inicial para los Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Bosi E, Dotta F, Jia Y, Goodman M
• TITULO ORIGINAL : Vildagliptin plus Metformin Combination Therapy Provides Superior Glycaemic Control to Individual Monotherapy in Treatment-Naive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 11(5):506-515, May 2009
• MICRO : La combinación de vildagliptina más metformina, tanto en dosis elevadas como bajas, es eficaz y segura para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no recibieron tratamiento farmacológico anteriormente.

Introducción

La metformina es el fármaco de elección para el tratamiento inicial de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2). Sin embargo, dada la naturaleza progresiva de la enfermedad, los pacientes suelen requerir un aumento de su dosis o el agregado de otro agente para alcanzar un control adecuado de la glucemia. Estas conductas terapéuticas conllevan riesgos de menor tolerancia, menor seguridad y mayor incidencia de efectos adversos (EA) con la mayoría de los compuestos que se utilizan (sulfonilureas, glinidas, inhibidores de la glucosidasa y tiazolidindionas).

La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que, por su farmacodinamia y elevada selectividad, es un agregado promisorio al tratamiento con metformina. Su mecanismo de acción, la inhibición de la degradación de péptidos endógenos insulinotrópicos, es sinérgico con el de la metformina. Además, la vildagliptina es bien tolerada, no afecta el peso de los pacientes y se asocia con bajo riesgo de hipoglucemia.

El objetivo del presente estudio fue la evaluación de la seguridad y la eficacia de la vildagliptina combinada con dosis altas y bajas de metformina al compararla con las monoterapias de ambos agentes en pacientes que no habían recibido tratamiento farmacológico previo.

Métodos

Pacientes

Para este estudio controlado, aleatorizado y a doble ciego, de 24 semanas de duración, se seleccionaron 1 179 pacientes con diagnóstico de DBT2 de 4 semanas o más, que no hubieran recibido tratamiento antes, con valores de glucemia en ayunas (GA) menores de 15 mmol/l (270 mg/dl) y hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 7.5% y 11%. Cada uno de estos participantes fue asignado al azar a una de las siguientes terapias: vildagliptina más metformina en dosis altas (50 mg + 1 000 mg dos veces al día), la misma combinación en dosis bajas (50 mg + 500 mg dos veces al día), monoterapia con vildagliptina (50 mg dos veces al día) o monoterapia con metformina (1 000 mg dos veces al día).

Asimismo, 94 individuos que cumplían con todos los parámetros, excepto los valores de GA o HbA1c, participaron de un grupo abierto del estudio. Esta cohorte recibió vildagliptina más metformina en dosis altas (100 mg + 1 000 mg dos veces al día).

El criterio principal de valoración fue el cambio en la HbA1c. Además, se evaluaron las variaciones en la GA, el peso y el lipidograma, y las tasas de respuesta según el rango de HbA1c de cada paciente. Los EA fueron registrados y clasificados según su gravedad. Además, se llevaron a cabo exámenes hematológicos y bioquímicos de sangre y orina.

Resultados

Pacientes

Un 84.4% de los participantes del estudio principal completó el protocolo. La mayor cantidad de bajas se debió al retiro del consentimiento. La mayor frecuencia de interrupción del tratamiento se observó en el grupo de monoterapia con metformina (4.4%) y la menor, entre los que recibieron sólo vildagliptina (2.3%). En la cohorte del subestudio abierto, el 58.5% de los individuos completó las 24 semanas de ensayo; la causa principal de abandono fue la pérdida de los pacientes en el seguimiento.

Los pacientes del grupo principal fueron predominantemente caucásicos, mientras que los que participaron del grupo abierto fueron, en general, hispánicos/latinos. Estos últimos tenían un promedio de edad menor, una mayor duración de la DBT2 y valores más elevados de GA y HbA1c.

Criterios de valoración

Los valores de la HbA1c decrecieron en todos los grupos. Las mayores reducciones en este valor se comprobaron en los pacientes que recibieron terapia combinada y, en particular, en los tratados con altas dosis de metformina más vildagliptina, con un descenso del 1.8%. El menor efecto se encontró en quienes que recibieron sólo vildagliptina, con un 1.1%. La combinación de ambos fármacos demostró ser significativamente superior en el control de la HbA1c que ambas monoterapias. En el grupo abierto, el descenso promedio de la HbA1c fue de 3.7%.

Más de la mitad de los pacientes que recibió terapia combinada alcanzó niveles de HbA1c menores de 7.0% luego de 24 semanas, y su proporción fue mayor en los que recibieron vildagliptina más dosis altas de metformina. En general, en ambos grupos de tratamiento combinado, la proporción de pacientes que respondió a la terapéutica fue significativamente mayor que la observada entre los participantes tratados con monoterapia. Además, los pacientes con valores más altos de HbA1c al inicio del tratamiento experimentaron el mayor beneficio, en especial entre los tratados con vildagliptina más dosis elevadas de metformina. La categoría con valores de HbA1c de 10% o más experimentó un descenso promedio de 3.2% al recibir esta opción terapéutica, frente a un 2.6% para la monoterapia con metformina y un 1.5% entre los tratados con vildagliptina únicamente.

Las mismas tendencias se observaron para el control de la GA. Se produjeron descensos significativamente mayores en la terapia combinada y, en particular, entre los que recibieron ambos fármacos con dosis elevadas de metformina. La cohorte que participó del grupo abierto también experimentó una reducción significativa en la GA.

El descenso de peso fue modesto para todos los grupos del estudio principal, sin diferencias significativas entre las terapias. Sin embargo, la cohorte sometida al estudio abierto experimentó un aumento leve, pero significativo, de la masa corporal.

Los cambios en el lipidograma no fueron considerables, excepto por un descenso en el colesterol total en el grupo de vildagliptina más dosis altas de metformina, cuando se lo comparó con las monoterapias.

Análisis de seguridad y tolerancia

Los tratamientos fueron bien tolerados. La mayoría de los EA fueron leves o moderados y no se consideraron relacionados con las terapias. La incidencia fue similar entre los grupos (entre 51.5% y 59.9%), con los valores más altos para la monoterapia con metformina. Los trastornos gastrointestinales fueron significativamente más comunes en los sujetos tratados con la monoterapia con metformina. El más frecuente de estos EA fue la diarrea. También, aparecieron otros EA, como las cefaleas y la rinofaringitis. Los hallazgos fueron similares para el grupo abierto del estudio.

De los EA graves informados, sólo 5 fueron considerados relacionados con el tratamiento: bloqueo sinoauricular (vildagliptina + dosis bajas de metformina), infarto agudo de miocardio (vildagliptina + dosis altas de metformina), erupciones cutáneas (monoterapia con vildagliptina), extrasístoles ventriculares (monoterapia con vildagliptina) y la aparición de un pólipo rectal (monoterapia con metformina). Se registró un fallecimiento, debido a una fractura de cadera, en el grupo tratado con vildagliptina más metformina en dosis altas.

En cuanto a la incidencia de hipoglucemia, sólo se informaron 2 eventos en los grupos tratados con monoterapia. Un solo caso fue grave, en el grupo que recibió sólo metformina. No hubo alteraciones en los signos vitales ni en los parámetros hematológicos ni bioquímicos.

Discusión

Este estudio demostró que la combinación de vildagliptina más metformina, tanto en dosis elevadas como bajas, es eficaz y segura para los pacientes con DBT2 que no recibieron tratamiento farmacológico. La reducción de los niveles de HbA1c fue significativamente mayor para cualquier combinación de fármacos frente a cualquiera de las monoterapias. Lo mismo se observó al evaluar la GA y la consecución de los objetivos predeterminados. La tolerancia fue buena y los eventos de hipoglucemia fueron raros.

Diversos autores sostienen que los nuevos agentes antidiabéticos para administración oral no son tan eficaces como los fármacos tradicionales, aunque es importante recalcar que los objetivos en cuanto a la HbA1c han descendido en forma significativa desde la introducción de estos primeros agentes, lo que probablemente confunda las conclusiones. Además, el buen control de la HbA1c que se alcanzó en los participantes del grupo abierto del estudio (que tenían un control de la glucemia particularmente reducido) demostró que la combinación de vildagliptina más metformina en dosis altas puede ser una terapia muy eficaz para la DBT2.

Los resultados que se observaron en este estudio confirmaron y extendieron los hallazgos de la bibliografía disponible, como el bajo riesgo de hipoglucemia con el uso de vildagliptina, debido probablemente a una recuperación de la secreción tanto de insulina como de glucagón, y la eficacia y la tolerabilidad de la combinación de un inhibidor de la DPP-4 más metformina para el control de la glucemia.

Conclusión

La eficacia de la combinación de vildagliptina más metformina en dosis bajas permite a los pacientes alcanzar un control equivalente o superior de la HbA1c sin riesgo elevado de EA gastrointestinales, por lo que dicha asociación es una opción potencialmente válida para el tratamiento de la DBT2.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX MET.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología