La Concentración de Células Progenitoras Endoteliales Predice la Mortalidad Global en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR: Michowitz Y, Goldstein E, George J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Circulating Endothelial Progenitor Cells and Clinical Outcome in Patients with Congestive Heart Failure
• CITA: Heart 93(9):1046-1050, Sep 2007
• MICRO: Los niveles de células progenitoras endoteliales representan un marcador predictivo independiente de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. La cantidad de estas células se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.

Introducción

La introducción de nuevas estrategias de tratamiento mejoró sustancialmente la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) en los últimos años. Aun así, la IC representa una causa importante de morbilidad y de mortalidad.

Una clase funcional alta (según el criterio de la New York Heart Association [NYHA]), una baja fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la edad avanzada, la caquexia y la presencia de enfermedades intercurrentes (anemia, insuficiencia renal y diabetes) son algunos de los factores que predicen una evolución adversa en pacientes con IC. Los marcadores bioquímicos incluyen aquellos que reflejan activación de la inflamación y del eje neurohormonal. Por ejemplo, se constató que el péptido natriurético tipo B (BNP) y la proteína C reactiva (PCR) predicen la evolución en sujetos con IC congestiva (ICC). Sin embargo, señalan los autores, ninguna de las variables clínicas o bioquímicas mencionadas tiene una sensibilidad y especificidad adecuadas.

Las células progenitoras endoteliales (CPE) residen en la médula ósea; una pequeña cantidad se encuentra en la circulación. Las CPE intervienen en la vasculogénesis porque son capaces de proliferar, de migrar y de diferenciarse. La isquemia tisular o el daño del endotelio son situaciones que inducen la liberación de factores angiogénicos, entre ellos, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y la eritropoyetina, que promueven la movilización de las CPE desde la médula hacia el torrente sanguíneo.

La isquemia tisular y la disfunción del endotelio son hallazgos característicos de la ICC, y los pacientes con ICC tienen niveles altos de CPE en la circulación, en comparación con los sujetos sanos. No obstante, todavía no se sabe si este hallazgo tiene valor pronóstico. En esta investigación, los autores analizaron el número de CPE en pacientes con ICC y determinaron el valor predictivo de este marcador en términos de evolución clínica (mortalidad e internación).

Pacientes y métodos

Se incluyeron 107 pacientes con ICC evaluados en el Tel Aviv Sourasky Medical Center entre 2003 y 2004. El estudio abarcó pacientes con ICC clase NYHA II a IV. El diagnóstico de ICC se basó en el antecedente de edema agudo de pulmón o en la presencia de 2 o más de los siguientes parámetros clínicos: disnea o fatiga con el ejercicio; disnea paroxística nocturna; ortopnea; derrame pleural o edema bilateral de las extremidades inferiores. Se consideró que los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 45% o más y con parámetros ecocardiográficos compatibles con disfunción diastólica (según el patrón de flujo transmitral) tuvieron IC con función sistólica conservada. Los pacientes fueron evaluados cada 3 meses o a intervalos más breves, según la evolución clínica. Los puntos primarios de análisis fueron la mortalidad global y la necesidad de internación.

Al inicio del estudio se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de CPE; éstas se aislaron en placas con fibronectina humana. Al séptimo día de cultivo se confirmó el fenotipo celular de las unidades formadoras de colonias mediante el uso de los siguientes anticuerpos: anti-Tie-2 (C-20), anti-flk-1 (A-3) y anti-CD31 (M-20). La concentración de VEGF se determinó mediante enzimoinmunoensayo. Los niveles de PCR se determinaron con nefelometría, mientras que los del fragmento N-terminal del propéptido natriurético B (NT-pro-BNP) se midieron por inmunoensayo.

Resultados

El 69.1% de los pacientes presentaba ICC de etiología isquémica; el 11.2% tenía miocardiopatía dilatada idiopática; el 10.2%, enfermedad valvular y el 9.3%, ICC secundaria a hipertensión. El 72.8% presentaba IC sistólica, mientras que el 27.1% tenía IC con función sistólica conservada. El 35.5% tenía clase funcional II; el 57%, clase funcional III y el 7.4%, clase funcional IV. El seguimiento fue de 10 a 17 meses (13.8 en promedio). Durante el estudio se produjeron 21 fallecimientos (19.6%) y 26 internaciones (24.2%) como consecuencia de una exacerbación de la IC. La concentración de CPE fue mayor entre los pacientes que fallecieron.

No se registraron diferencias significativas en los niveles de unidades formadoras de colonias de CPE entre los pacientes con IC sistólica y aquellos con IC diastólica (p = 0.71). La concentración de CPE no se correlacionó con la etiología de la IC. Tampoco se observó una asociación entre los niveles de CPE y la concentración de VEGF, pro-BNP o PCR. Sin embargo, se detectó una correlación significativa entre los niveles de CPE y la clase funcional de la IC.

En el modelo de regresión de Cox, la edad avanzada, la diabetes y la cantidad de CPE fueron las únicas variables independientes predictivas de mortalidad. En cambio, el sexo femenino y la concentración de NT-pro-BNP fueron los únicos elementos predictivos de internación por IC. Ningún parámetro difirió significativamente entre pacientes con IC y funcionalidad sistólica conservada.

Discusión

En este estudio, los autores demostraron por primera vez que la concentración de CPE en sangre periférica representa un parámetro predictivo independiente de mortalidad global en pacientes con ICC. En el presente estudio, la edad y la diabetes fueron las otras 2 variables asociadas con la evolución de los pacientes con ICC. En este trabajo se incluyeron sujetos con ICC avanzada que no habían sido internados en los últimos 6 meses, de manera tal de excluir el sesgo que podría ocasionar en los resultados una exacerbación aguda. La cantidad de CPE no predijo, en cambio, el riesgo de internación. Asimismo, el análisis por subgrupos reveló que la utilidad de este marcador se limitó a los pacientes con IC sistólica.

La isquemia periférica y del miocardio son características de la IC. La isquemia se asocia con la liberación de factores angiogénicos y la activación de múltiples ejes neurohormonales que pueden estimular la movilización de las CPE. De hecho, la isquemia más grave ocasionaría mayor movilización de CPE. En estos pacientes, el aumento de las CPE en la circulación también sería consecuencia del daño endotelial, asociado por su parte con la gravedad de la enfermedad. Los estudios en animales mostraron que después del infarto de miocardio, las CPE pueden diferenciarse en células vasculares y miocárdicas, con el objetivo de reducir la magnitud de la lesión. Es posible especular que un mecanismo semejante participe también en los pacientes con IC.

La investigación realizada por Valgimigli y colaboradores mostró que los pacientes con IC tienen niveles más altos de CPE que los controles sanos. Sin embargo, en ese estudio se observó una distribución bimodal: los niveles más altos de CPE se registraron en pacientes con IC en los primeros estadios, mientras que en la enfermedad más avanzada la concentración se redujo considerablemente, tal vez por el agotamiento de la médula ósea y posiblemente en relación con la acción de ciertas citoquinas, entre ellas, el factor de necrosis tumoral alfa. En el presente estudio, añaden los expertos, la cantidad de CPE se elevó en relación con la gravedad de la patología, pero cabe mencionar que el 27% de los pacientes tenía función sistólica conservada. Además, si bien se estudiaron pacientes con IC clase funcional II a IV, sólo una minoría tenía IC avanzada.

En concordancia con el trabajo de Valgimigli y colaboradores, los niveles de CPE no se relacionaron con la etiología de la IC y no se correlacionaron con la concentración del VEGF, de la PCR o del NT-pro-BNP.

Las principales limitaciones de la presente investigación tienen que ver con el tamaño pequeño de la muestra evaluada y con la falta de homogeneidad. Aunque todavía se requiere estandarización del procedimiento para la cuantificación de las CPE en sangre periférica, en opinión de los autores, el método de recuento de unidades formadoras de colonias es válido y reproducible. En conclusión, la concentración de CPE parece ser un marcador predictivo independiente de mortalidad en pacientes con IC. Si los resultados se confirman, esta determinación podría ser de ayuda para predecir el pronóstico de estos pacientes, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología