La Concentración de la TSH se Asocia con el Riesgo de Cáncer de Tiroides

• AUTOR : Fiore E, Vitti P
• TITULO ORIGINAL : Serum TSH and Risk of Papillary Thyroid Cancer in Nodular Thyroid Disease
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(4):1134-1145, Abr 2012
• MICRO : En los pacientes con enfermedades nodulares de la tiroides, los niveles de la TSH se asocian directamente con el riesgo de cáncer y de cánceres en estadios más avanzados. La probabilidad de cáncer papilar de tiroides es menor en aquellas situaciones asociadas con niveles bajos de TSH (autonomía glandular) y más alto en los trastornos autoinmunitarios, asociados con concentración alta de TSH.

Introducción

La prevalencia estimada de nódulos de la glándula tiroides (NT) es de 4% a 7%, según el aporte de yodo en la dieta. En los Estados Unidos, el cáncer de tiroides (CT) representa el 1% de todos los cánceres que se diagnostican cada año. Estas cifras ponen de manifiesto la importancia del diagnóstico apropiado de los NT para la correcta identificación de los tumores y para evitar cirugías innecesarias en los pacientes con nódulos benignos. Los factores de riesgo de CT incluyen la edad, el sexo masculino y la presencia de nódulos solitarios; el antecedente de radioterapia del cuello, las adenopatías cervicales y la historia familiar son otros factores que deben motivar la sospecha de CT. La aspiración con aguja fina (AAF) y la citología son procedimientos diagnósticos útiles para diferenciar los NT benignos y malignos; sin embargo, en un porcentaje considerable de enfermos, los resultados son imprecisos o erróneos (en 20% a 25% de los casos son falsos positivos, en tanto que, en el 5% de los enfermos, se obtienen resultados falsos negativos). Recientemente, diversos estudios sugirieron que el riesgo de CT aumenta en relación directa con los niveles séricos de la TSH, incluso en el espectro de la normalidad; además, la concentración más alta de TSH suele asociarse con CT en estadios más avanzados. En la presente revisión, basada en 17 artículos publicados entre 2006 y 2011, identificados en PubMed, los autores analizan el vínculo entre los niveles séricos de la TSH y el CT.

TSH y CT

La unión de la TSH a los receptores específicos en la membrana de las células foliculares de la glándula tiroides se asocia con la activación de segundos mensajeros, especialmente AMPc, que modulan la expresión de los genes de las hormonas de la tiroides (HT). Los estudios en modelos con animales sugirieron que la estimulación mediada por la TSH participa en la aparición del CT. Los CT bien diferenciados mantienen su sensibilidad a la TSH, de forma tal que el tratamiento supresor con levotiroxina se asocia con menor progresión de la enfermedad y con reducción de los índices de recurrencia y mortalidad. La mayoría de los CT bien diferenciados son carcinomas papilares (CPT), habitualmente vinculados con la presencia de mutaciones puntuales en el gen BRAF o con reordenamientos RET/PTC, asociados con activación de la vía de la MAPK. Más del 70% de los CPT expresa alguno de los trastornos genéticos mencionados. Los hallazgos en conjunto sugieren que la TSH aumentaría el riesgo de transformación celular asociada con el BRAF.

TSH y riesgo de CT en el bocio nodular

El primer estudio en 1 005 pacientes reveló un menor riesgo de CT en los enfermos con niveles de TSH por debajo del umbral de normalidad. Otros dos trabajos en 1 500 y 565 enfermos, respectivamente, confirmaron el nexo mencionado. Sin embargo, en dichas investigaciones se consideraron en forma agrupada todos los CT, incluso aquellos que nunca han sido vinculados con la concentración de la TSH.

Un ensayo en 843 pacientes sometidos a cirugía de la glándula tiroides mostró una prevalencia de CT bien diferenciados de 16% en los sujetos con TSH por debajo de 0.06 mUI/l en comparación con 52% en los pacientes con niveles de TSH por encima de 5 mUI/l. En otra investigación en 3 004 enfermos con 3 406 NT, sometidos a cirugía, los índices de resultados falsos positivos y negativos en la citología de las muestras obtenidas mediante AAF fueron bajos, de 1.2% y 1.8%, respectivamente. La relación entre la TSH y el CT también se analizó en una amplia serie de 10 178 enfermos con diagnóstico clínico de bocio nodular, 497 de ellos con diagnóstico histológico de CPT. La concentración plasmática de la TSH fue significativamente más alta en los sujetos con CPT en comparación con los 9 681 pacientes con enfermedad nodular benigna de la tiroides. En cambio, los niveles de la T3 libre y T4 libre fueron semejantes en los dos grupos. La frecuencia de CPT se relacionó en forma directa con los niveles de la TSH. Por su parte, en otra serie de 11 919 enfermos, el sexo, la edad, las características de los NT y los niveles de la TSH fueron los factores que predijeron el riesgo de CPT. La probabilidad de CPT, asociada con los niveles de la TSH, se incrementó en alrededor de 11% por cada aumento de 1 mUI/l.

TSH y riesgo de CT en situaciones caracterizadas por la autonomía glandular

Los bocios nodulares se caracterizan por la autonomía funcional, es decir que la secreción de las HT se torna independiente de la concentración de la TSH. Este fenómeno se refirió muy bien en los estudios epidemiológicos realizados en regiones con deficiencia de yodo, asociada con NT, autonomía glandular e hipertiroidismo en las personas de edad avanzada. En una serie de 10 178 enfermos con bocio nodular, se observó un descenso progresivo de los niveles de la TSH en relación con la edad, y como consecuencia de la autonomía glandular, en los pacientes con enfermedades nodulares benignas, no así en los enfermos con CPT. Los hallazgos en conjunto (incluso los proporcionados por el National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES III]) sugieren fuertemente que la autonomía glandular, con reducción de los niveles de TSH, disminuye la probabilidad de que los oncogenes mutados originen transformación maligna, clínicamente relevante. De hecho, en un estudio se comprobaron niveles similares de TSH en los pacientes con microcarcinomas papilares y con cáncer medular de la tiroides, un hallazgo que sugiere que la TSH no participaría per se en la oncogénesis de los CPT. En cambio, se constató una correlación positiva entre el tamaño de los NT y la concentración de la TSH, de modo tal que la hormona intervendría en la progresión de los microcarcinomas papilares preexistentes. Un grupo encontró mutaciones en la línea germinal del gen TTF-1 en un subgrupo de pacientes con bocio multinodular y CPT, en tanto que la mutación no estuvo presente en los enfermos con CPT sin bocio o en los sujetos sanos. En un estudio in vitro, la mayor expresión de dicha mutación se vinculó con proliferación y crecimiento celular, independientemente de la TSH. Por su parte, ciertas variantes en alelos específicos (9q22.33 y 14q13.3) parecen incrementar el riesgo de CPT y de cáncer folicular; en la población general ambos alelos se asocian con niveles más bajos de TSH. De forma llamativa, el gen TTF-1 se localiza en el locus 14q13.3. Las observaciones mencionadas sugieren diferencias en la predisposición genética en términos de la aparición de CPT en los pacientes con bocio multinodular y autonomía glandular o hipertiroidismo. Más aún, el efecto protector de los niveles bajos de la TSH quedaría anulado en presencia de ciertos factores genéticos de susceptibilidad, al menos en una minoría de sujetos con autonomía glandular.

TSH y estadio del CT

Los niveles más altos de TSH no solo se relacionan con la frecuencia de CT, sino también con la incidencia de CT en estadios más avanzados. En un estudio, los pacientes con CT en estadio III y IV tuvieron niveles de TSH significativamente más altos respecto de los registrados en enfermos con CT en estadios I y II. Igualmente, la concentración de TSH fue mayor en los sujetos con enfermedad en estadio T3-T4 y en los pacientes con CT N1. Los niveles prequirúrgicos de TSH representarían un factor predictivo de la presencia de compromiso extraglandular y de metástasis en los ganglios linfáticos regionales.

TSH y riesgo de CT en el contexto de la tiroiditis autoinmune

Muchos estudios han sugerido una relación entre el CPT y las enfermedades autoinmunitarias de la glándula tiroides; sin embargo, por el momento no se dispone de conclusiones firmes al respecto.

La asociación fue descripta por primera vez hace más de 50 años por un grupo de investigadores, quienes observaron una frecuencia elevada de CT en los enfermos con tiroiditis de Hashimoto (TH), sometidos a tiroidectomía. En un estudio en 9 287 muestras de tiroides, la frecuencia de CPT fue de 22.5% en las glándulas con TH en comparación con solo 2.4% en aquellas en las que no se encontraron hallazgos sugestivos de TH. Otro grupo refirió una mayor prevalencia de infiltrados linfocíticos (compatibles con TH) en los enfermos con CPT, respecto de los sujetos con bocio adenomatoso o con adenomas foliculares. En otra investigación, el 32% de los 146 enfermos con TH y nódulos calientes solitarios presentó CT. No obstante, estas asociaciones no fueron confirmadas en otras series, posiblemente como consecuencia de la heterogeneidad de los criterios aplicados para definir la TH. De hecho, el diagnóstico de la TH se basa en la observación histológica de infiltración linfocítica difusa de la glándula. Sin embargo, el CPT a menudo se asocia con infiltrados linfocíticos, por lo general en ausencia de otros signos típicos de tiroiditis autoinmune. Clínicamente, la TH se diagnostica en presencia de anticuerpos antitiroideos (aaT) e hipotiroidismo. No obstante, en los enfermos con bocio nodular, también pueden detectarse títulos bajos de aaT, incluso en ausencia de infiltrados linfocíticos difusos. La ecografía de la glándula tiroides puede ser de mucha utilidad diagnóstica en la TH (patrón de menor ecogenicidad).

La destrucción progresiva de la glándula por mecanismos inmunológicos se asocia con incrementos de los niveles séricos de TSH; en este escenario es razonable pensar que la hormona se asocie con mayor riesgo de CPT en los pacientes con TH y nódulos tiroideos.

En un estudio se compararon 893 pacientes con TH y nódulos y 8 931 enfermos con bocio nodular, sometidos a AAF. La TH se estableció en presencia de títulos altos de anticuerpos antitiroglobulina (TgAb) y de antiperoxidasa (TPOab) o niveles bajos de anticuerpos en combinación con hipotiroidismo y patrón ecográfico sugestivo de TH. Por el contrario, los enfermos con bocio nodular no tuvieron el patrón ecográfico característico (reducción de la ecogenicidad) y presentaron eutiroidismo o hipertiroidismo subclínico como consecuencia de la autonomía glandular. Además, no tuvieron autoanticuerpos o estos estuvieron presentes en títulos muy bajos. La frecuencia de CPT en los nódulos de los pacientes con TH fue sustancialmente más alta en comparación con los enfermos con bocio nodular y se observó una fuerte correlación con la concentración sérica de TSH. En general, la incidencia de CPT fue similar en los enfermos con anticuerpos antitiroideos o sin dichos anticuerpos. La mayor frecuencia de CPT, relacionada con los niveles más altos de TSH, se comprobó en los dos grupos de pacientes, pero la incidencia fue significativamente mayor entre los enfermos con títulos altos de anticuerpos en comparación con aquellos con títulos bajos o sin autoanticuerpos (9.3%, 6.8% y 6.4%, respectivamente). En los modelos de regresión, el factor predictivo más importante de CPT fue la concentración sérica de la TSH (odds ratio [OR]) de 1.111 por cada incremento de 1 mUI/l; p = 0.01). En otro estudio, la presencia de TPOab no se relacionó con el CPT, en tanto que los niveles de TgAb se asociaron significativamente con el cáncer (OR de 1.001 por cada aumento de 1 mUI/l; p = 0.01). La correlación significativa entre el CPT y los TgAb, no así con los TPOab, sugiere que, en algunos enfermos con CPT, la síntesis de TgAb podría obedecer a reacciones inmunológicas frente a la tiroglobulina modificada; en este contexto, los autoanticuerpos no reflejarían una reacción de autoinmunidad.

Tratamiento con T4 y riesgo de CPT

Los CT bien diferenciados son sensibles a la TSH, de allí que el tratamiento con T4 podría ser de utilidad. Sin embargo, actualmente en las áreas en las cuales no hay deficiencia de yodo, el tratamiento con T4 en los enfermos con bocio nodular no está recomendado. Un estudio reciente en una amplia muestra de enfermos con CPT (n = 27 914) sin tratamiento con T4 o tratados con T4 reveló niveles más altos de TSH en los sujetos que no recibían T4. En paralelo, la frecuencia de CPT fue sustancialmente más baja en los enfermos tratados con T4, quienes presentaban niveles mucho más bajos de TSH. El efecto protector de la concentración baja de TSH no dependió de la edad.

No obstante, la administración de T4 en los enfermos con bocio nodular sigue siendo tema de controversia; además, la terapia con T4 no está exenta de riesgos. De hecho, ninguna de las normativas vigentes recomienda el uso de T4 en este contexto. Sin embargo, la observación de que los niveles de TSH por debajo de 0.9 mUI/l se asocia con riesgo más bajo de CPT obliga a reconsiderar la terapia con T4.

Conclusiones

La información en conjunto sugiere una fuerte relación directa entre los niveles de la TSH y el CPT; además, los resultados de estudios en animales indican que la TSH tiene un papel importante en el inicio de los CPT asociados con el BRAF. Por su parte, en los enfermos con enfermedad nodular de la glándula tiroides, el tratamiento con T4 se asocia con reducción de los niveles séricos de la TSH y con menor riesgo de aparición de CT. Si bien las normativas actualmente vigentes no recomiendan el uso de T4 en los enfermos con bocio nodular, en opinión de los autores, esta postura debería ser reevaluada en función de los hallazgos señalados.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología