La Dalfampridina Mejora la Marcha en Pacientes con Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Sahraian M, Maqhzi A, Etemadifar M, Minagar A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dalfampridine: Review of its Efficacy in Improving Gait in Patients with Multiple Sclerosis
• CITA : Journal of Central Nervous System Disease May 2011
• MICRO : En la actualidad, se cuenta con dos abordajes para el tratamiento de los pacientes con esclerosis múltiple, que incluyen la administración de agentes que modifican el curso de la enfermedad o que alivian los síntomas. La dalfampridina se encuentra entre estos últimos, ya que su administración permite mejorar la marcha de los pacientes con esclerosis múltiple.

Introducción y objetivos

Hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre la causa y la curación de la esclerosis múltiple (EM). Esta enfermedad afecta al sistema nervioso central, generalmente se presenta en adultos jóvenes y es crónica, progresiva e inflamatoria. Tiene un curso inicial remitente recidivante en el 85% de los casos para luego generar un deterioro neurológico progresivo. Las características microscópicas más destacables de la EM incluyen la desmielinización inflamatoria, la pérdida de oligodendrocitos y la degeneración axonal. La actividad del sistema inmune contra antígenos putativos, como la proteína básica de la mielina, juega un papel importante en el procesos de desmielinización observado en pacientes con EM. No obstante, a largo plazo predomina la neurodegeneración, lo cual resulta en un deterioro cognitivo y funcional significativo.

La característica principal de las lesiones desmielinizadas observadas en pacientes con EM es el bloqueo de la conducción ante la evaluación electrofisiológica. Esto se debe a la desmielinización segmentaria y a la pérdida de los internodos de mielina. La desmielinización resulta en la exposición de los canales de potasio, lo cual afecta la generación y la conducción de los potenciales de acción. Tanto el tamaño de la región desmielinizada como el nivel de pérdida de mielina en los internodos y el tiempo transcurrido desde la desmielinización determinan el bloqueo de la conducción nerviosa a nivel axonal. Además, la desmielinización paranodal o la retracción de los paranodos resultan en la presencia de nodos más anchos de lo normal.

En los axones desmielinizados puede observarse una organización anormal de los canales iónicos. Esto afecta la velocidad de conducción y la continuidad de la transmisión de las señales eléctricas. La concentración de los canales de sodio a nivel de los nodos de Ranvier es importante para lograr un eflujo normal de las corrientes iónicas y permitir la conducción saltatoria del impulso nervioso. En cambio, los canales de potasio aparecen sólo en el axón desmielinizado, se localizarían exclusivamente en las regiones paranodales e internodales y no contribuyen con la generación del potencial de acción. Según los resultados de diferentes estudios, la desmielinización se asocia con la reorganización de los canales iónicos y con la afectación de la conducción nerviosa. Ante la disminución de la concentración de canales de sodio en los nodos de Ranvier, la región se torna inexcitable y la conducción nerviosa se bloquea. Además, la exposición de los canales de potasio en las regiones yuxtaparanodales resulta en el eflujo iónico y en el bloqueo del inicio del potencial de acción y de la conducción axonal. Lo antedicho tiene lugar mediante la acción de las corrientes rápidas de potasio, en tanto que la exposición de los canales lentos interrumpe la hiperpolarización y disminuye la liberación de impulsos presinápticos. Según lo hallado en estudios anteriores, los bloqueantes de los canales de potasio como la 4-aminopiridina (4-AP) mejorarían la conducción en los axones desmielinizados. Esto suscitó el estudio del empleo de bloqueantes de los canales de potasio para el tratamiento de los pacientes con EM.

Características de la dalfampridina

De acuerdo con la información disponible, la fampridina o 4-AP es un bloqueante de los canales de potasio dependientes de voltaje, que mejora la conducción y la propagación del potencial de acción en presencia de desmielinización axonal. Este agente también aumenta la duración y la amplitud del potencial de acción presináptico, lo cual resulta en el aumento de la liberación de neurotransmisores. Otra acción de la 4-AP es la potenciación de la transmisión neuromuscular y sináptica mediante su efecto sobre la subunidad beta de los canales de calcio dependientes de voltaje activados. Los mecanismos mencionados resultan favorables para el tratamiento de los pacientes con EM y otros disturbios de la función neuromuscular.

La dalfampridina o 4-AP de liberación prolongada es un bloqueante selectivo de los canales de potasio. La dalfampridina se encuentra disponible en comprimidos de liberación prolongada de 10 mg y tiene una biodisponibilidad relativa del 96%. El máximo plasmático se observa a las 3 a 4 horas de su administración y la vida media oscila entre 5.2 y 6.5 horas. Una vez administrada, la sustancia es absorbida en forma completa a nivel gastrointestinal. Su eliminación tiene lugar por vía renal y es casi completa luego de 24 horas. La liposolubilidad del agente le permite atravesar la barrera hematoencefálica y actuar tanto a nivel central como periférico mediante la unión reversible a los canales de potasio, el bloqueo de la conductancia, la prolongación del potencial de acción y la estimulación de la liberación de los neurotransmisores a nivel de las terminales sinápticas.

Estudios clínicos sobre el empleo de dalfampridina en pacientes con EM

En la actualidad, se cuenta con dos abordajes para el tratamiento de los pacientes con EM que incluyen la administración de agentes que modifican el curso de la enfermedad o que disminuyen los síntomas. La dalfampridina se encuentra entre estos últimos. El objetivo del tratamiento es prevenir las exacerbaciones, limitar la progresión de la discapacidad y mejorar el funcionamiento cognitivo.

La dalfampridina fue aprobada en 2010 para mejorar la marcha de los pacientes con EM. En estudios realizados con anterioridad, se halló que la administración de fampridina a los pacientes con EM alivia la fatiga y los síntomas visuales y motores. Además, la administración de fampridina de liberación sostenida a pacientes con EM que presentan debilidad en los miembros inferiores y déficit motor estable mejoró la marcha y no provocó efectos adversos significativos. En un estudio efectuado en 31 pacientes con EM, se encontró que el tratamiento con aminopiridina de liberación controlada mejora la deambulación en forma significativa y dependiente de la dosis y aumenta la fuerza en los miembros inferiores en comparación con el placebo. En este caso, los efectos adversos asociados con el tratamiento fueron los mareos, el insomnio, las parestesias, las náuseas, las cefaleas, el temblor, el dolor y la ansiedad.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos se observó una mejoría de la deambulación ante la administración de fampridina de liberación sostenida a pacientes con EM. La sustancia fue bien tolerada y sólo provocó efectos adversos graves en pacientes tratados con dosis elevadas. Otros autores encontraron que la administración de dosis mayores de 25 mg de fampridina de liberación sostenida aumenta la frecuencia de efectos adversos en comparación con el empleo de dosis menores. Entre los efectos adversos observados, se incluyeron las convulsiones. Los autores recomendaron no administrar dosis mayores de 20 mg en dos tomas diarias.

La administración de dalfampridina fue evaluada en un estudio controlado y a doble ciego, realizado en 301 pacientes con EM. El tratamiento mejoró la marcha en comparación con la administración de placebo. En otro estudio más reciente sobre el tratamiento con dalfampridina de liberación prolongada en caso de EM, se verificó una mejoría duradera de la marcha sin efectos adversos significativos. El efecto del tratamiento tuvo lugar luego de su suspensión. Los autores concluyeron que la administración de dalfampridina se asocia con una mejoría notoria de la marcha que persiste durante el intervalo transcurrido entre las dosis del fármaco.

Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones

Los hallazgos obtenidos en animales de experimentación permiten indicar que la dalfampridina puede aumentar el riesgo de convulsiones, ya que suprime la actividad de los canales de potasio a nivel del sistema nervioso central y periférico. En estudios clínicos, la administración de 4-AP generó efectos adversos, como los mareos, el insomnio, las parestesias, las náuseas, el temblor, el dolor, la ansiedad y las convulsiones.

La farmacocinética de la dalfampridina no se ve afectada por la administración simultánea de sustancias que bloquean la glucoproteína P, una proteína con función transportadora. El agente tampoco interactúa con el interferón beta. Su administración está contraindicada en pacientes con antecedentes de epilepsia, ya que esta enfermedad se asocia con una despolarización neuronal anormal y con la inhibición excesiva de los canales de potasio. Finalmente, se contraindica el empleo de dalfampridina en pacientes con insuficiencia renal grave.

Conclusión

La dalfampridina es la formulación de fampridina (4-AP) de liberación prolongada y se encuentra aprobada para el tratamiento sintomático de los pacientes con EM. Este agente bloquea los canales de potasio dependientes de voltaje. Si bien no afecta la fisiopatología de la EM, su administración mejoraría la deambulación y la fatiga en los pacientes que sufren esta enfermedad.

Ref : NEURO.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología