La Dapaglifozina para el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2

• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Dapagliflozin: A Review of Its Use in Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Drugs 72(17):2289-2312, Dic 2012
• MICRO : La dapaglifozina presenta un mecanismo singular de acción y complementario al de los otros fármacos hipoglucemiantes. Este agente se incorpora a las opciones terapéuticas existentes para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) es una enfermedad crónica y progresiva que se caracteriza por la hiperglucemia que resulta de la alteración en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Distintos ensayos clínicos mostraron los beneficios en los resultados de los pacientes que lograron un mejor control glucémico. La recomendación actual es alcanzar un valor de hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 7% y utilizar una estrategia basada en el paciente. La mayoría de los pacientes requiere, a largo plazo, una combinación de agentes hipoglucemiantes para mantener un control glucémico adecuado.

Se encuentran disponibles en el mercado distintos agentes hipoglucemiantes. La mayoría estimula la secreción de insulina en el páncreas o mejora la sensibilidad a esta hormona en los tejidos. Se creó recientemente una nueva clase de fármacos que actúan de forma independiente de la insulina, los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa tipo 2 (SGLT [sodium-glucose co-transporter-2]) a nivel renal.

La presente revisión evaluó la dapaglifozina, el primer fármaco en su clase en ser aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de los pacientes con DBT2.

Propiedades farmacodinámicas

Los SGLT son una familia de proteínas de membrana, responsable del transporte de glucosa, aminoácidos y otras sustancias en el túbulo proximal del riñón y el epitelio intestinal. Casi toda la glucosa que se filtra diariamente en el glomérulo es reabsorbida. Los SGLT están involucrados en el transporte de glucosa desde la luz del túbulo hacia las células epiteliales tubulares. El SGLT tipo 1 (SGLT1) desempeña un papel fundamental en la absorción de glucosa a nivel del tracto gastrointestinal. A su vez, esta proteína reabsorbe el 10% de la glucosa filtrada en el túbulo proximal del riñón. El SGLT tipo 2 (SGLT2) es un cotransportador de sodio/glucosa de alta capacidad y baja afinidad. Se expresa selectivamente en el túbulo proximal y es responsable del 90% de la reabsorción de la glucosa a nivel renal.

La dapaglifozina es un potente inhibidor del SGLT2 que produce disminución en la absorción y aumento en la excreción de la glucosa a nivel renal. Genera, por lo tanto, la disminución de la glucemia por un mecanismo que es independiente de la acción de la insulina. Mediante estudiosin vitro, la dapaglifozina demostró una selectividad 1 200 veces mayor para inhibir el SGLT2 respecto del SGLT1.

Este fármaco induce glucosuria en un grado que depende de la dosis administrada. En voluntarios sanos, la excreción acumulativa de glucosa en la orina en el primer día fue similar a la observada en el día 14. Esto indica que la glucosuria se induce luego de la primera dosis. En pacientes con DBT2 que recibieron dapaglifozina en dosis de 10 mg/día, la glucosuria aumentó desde 11 g/día al comienzo del estudio hasta 68 g/día a las 2 semanas de tratamiento. La dapaglifozina también se asoció con una mejora en los niveles de HbA1c, la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial. El mecanismo principal por el cual el fármaco induce glucosuria se produce mediante la reducción del umbral de glucemia para producir glucosuria. La inducción de glucosuria con la dapaglifozina en los pacientes con DBT2 se asoció con la reducción del peso corporal y un aumento leve en la diuresis. La reducción del peso se asoció con una pérdida calórica. No se vieron afectados los niveles de sodio, potasio y calcio en suero. Se observó un aumento leve en el magnesio sérico y una disminución sostenida del ácido úrico. El tratamiento con dapaglifozina no se asoció con el aumento en la natriuresis.

Propiedades farmacocinéticas

Luego de la administración de dapaglifozina en dosis de 10 mg por vía oral, su biodisponibilidad se estimó en un 78%. Su absorción no pareció estar limitada por la glucoproteína P. El tiempo hasta que se alcanzó la concentración máxima (Cmáx) fue entre una y 2 horas. Cuando la dapaglifozina se administró luego de una comida rica en grasas, el tiempo hasta alcanzar la Cmáx se duplicó, aunque la exposición sistémica al fármaco no cambió. Un estudio exploratorio demostró que la dapaglifozina puede indicarse una vez por día, en cualquier momento.

La Cmáx en estado de equilibrio fue de 158 ng/ml. El área bajo la curva (ABC) durante el estado de equilibrio fue de 628 ng · h/ml. Los estudios in vitro indicaron que la dapaglifozina circula en un 91% unida a las proteínas del plasma.

La dapaglifozina se metaboliza mediante la unión a glucurónido. Esta reacción se lleva a cabo por la UDP glucuroniltransferasa 1A9. El sistema enzimático citocromo P450 (CYP) es una vía de degradación de menor importancia para la dapaglifozina. Este fármaco no inhibe ni induce las isoenzimas del CYP.

Luego de la administración de una única dosis de dapaglifozina marcada con 14C, el 75% de la dosis se detectó en la orina, principalmente como metabolitos conjugados con glucurónido. Menos del 2% de la dosis se detectó sin cambios en la orina. La vida media de eliminación luego de una dosis de 10 mg fue de 12.9 horas.

Los estudios farmacocinéticos indicaron que los individuos con alteraciones leves y moderadas de la función hepática no requieren que se ajuste la dosis de dapaglifozina, en tanto que se debe disminuir la dosis en los individuos con una alteración grave. No se recomienda que los pacientes que presentan alteraciones moderadas y graves de la función renal reciban dapaglifozina, mientras que los que presentan una alteración leve no requieren el ajuste de la dosis del fármaco.

No se observó un efecto significativo sobre el perfil farmacocinético de la dapaglifozina en cuanto a la edad, el sexo o la raza. Tampoco se modificaron los parámetros farmacocinéticos en función del momento de su administración (por la mañana o la noche). Se informó que los pacientes con menor peso corporal tuvieron una reducción de la depuración oral de la dapaglifozina.

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la dapaglifozina y distintos hipoglucemiantes orales (metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida). El fármaco en estudio no parece afectar la farmacocinética de los sustratos del CYP. La rifampicina, un fármaco que induce la actividad del CYP, redujo modestamente la exposición a la dapaglifozina; sin embargo, esto no tuvo importancia clínica. No se informaron interacciones clínicamente significativas en los voluntarios sanos que recibieron dapaglifozina juntamente con simvastatina, valsartán, warfarina o digoxina. La coadministración de la dapaglifozina y el ácido mefenámico, un inhibidor de la glucuroniltransferasa tipo 1A9, aumentó la exposición a la dapaglifozina en un 50%; esto no se consideró de importancia clínica. Algunas interacciones de la dapaglifozina son importantes desde un punto de vista clínico: un ejemplo es el riesgo potencial de depleción de volumen, cuando se administra en combinación con diuréticos de asa. También el tratamiento combinado de dapaglifozina con insulina o secretagogos de la insulina (por ejemplo, sulfonilureas) podría aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Eficacia terapéutica

Los pacientes con DBT2 y control glucémico inadecuado que recibieron dapaglifozina (5 o 10 mg/día) como monoterapia o en combinación con metformina, glimepirida, pioglitazona o insulina mejoraron significativamente sus parámetros glucémicos (HbA1c y glucemia en ayunas). Asimismo, la dapaglifozina se asoció con una reducción del peso significativamente mayor respecto del placebo.

Como monoterapia, la dapaglifozina mostró una reducción en los valores de HbA1c de 0.58% a 0.89%, que fue significativamente mayor que con el placebo. También redujo la glucemia en ayunas. La reducción en los niveles de HbA1c fue evidente a las 4 semanas y la de la glucemia en ayunas se observó a la semana de haber iniciado el tratamiento. Se alcanzó un nivel de HbA1c menor de 7% en el 41% de los pacientes que recibieron tratamiento con 2.5 mg/día de dapaglifozina. A su vez, este objetivo se logró en el 44% de los participantes tratados con dosis de 5 mg/día y en el 51% de los individuos asignados a dosis de 10 mg/día. La dapaglifozina tuvo un efecto más importante en la reducción de la HbA1c en pacientes con valores > 9%.

El agregado de dapaglifozina en los pacientes que recibían tratamiento con metformina redujo el valor de la HbA1c entre 0.67% y 0.84%. La combinación de dapaglifozina con glimepirida produjo una disminución en el valor de la HbA1c entre 0.58% y 0.82%. Los pacientes que recibieron esta combinación presentaron, también, reducciones significativas en la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial y el peso corporal. En un estudio que evaluó el tratamiento combinado con dapaglifozina y pioglitazona se demostró una reducción en los valores de HbA1centre 0.82% y 0.97%. Si bien se notó un aumento en el peso en todos los grupos, los participantes que recibieron tratamiento conjunto con dapaglifozina experimentaron un incremento menor que los del grupo placebo. El agregado de dapaglifozina a la terapéutica con insulina se asoció con cambios más favorables en cuanto a la glucemia en ayunas, los valores de HbA1c y el peso corporal que el placebo. Desde el comienzo del estudio hasta la semana 24, los requerimientos de insulina se redujeron entre 0.63 y 1.95 unidad/día en el grupo que recibió dapaglifozina. Sin embargo, los requerimientos de insulina aumentaron en 5.65 unidades/día en el grupo placebo durante el mismo período (p < 0.001). Esto se mantuvo también en la semana 48 del ensayo.

En los pacientes con DBT2 que no tenían un adecuado control con metformina se demostró que el tratamiento con dapaglifozina no fue inferior a la terapia con glipizina. Asimismo, la dapaglifozina se asoció con una reducción > 5% del peso corporal en la semana 52.

El tratamiento inicial, en pacientes con DBT2 (HbA1c de 7.5% a 12%), con dapaglifozina (en dosis de 5 o 10 mg/día) asociado con metformina de liberación prolongada (en dosis de 2 000 mg/día) alcanzó reducciones significativamente mayores en la HbA1c que la monoterapia con cualquiera de los agentes. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenía un valor de HbA1c > 9% al comienzo del estudio. Este subgrupo también alcanzó reducciones significativamente mayores en los valores de HbA1c que con cualquiera de los fármacos como monoterapia. También se redujo en forma significativa el valor de glucemia en ayunas y el peso corporal con la combinación terapéutica. Se observó en un estudio que la monoterapia con dapaglifozina en dosis de 10 mg/día produjo una mayor reducción del peso en comparación con la metformina de liberación prolongada (-2.73 kg contra -1.36 kg; p < 0.0001).

Un estudio evaluó el efecto sobre la pérdida de peso alcanzado con la dapaglifozina. Los pacientes continuaron recibiendo metformina y se los seleccionó aleatoriamente para recibir dapaglifozina o placebo. El criterio principal de valoración fue el cambio en el peso corporal en la semana 24 y se analizaron otros criterios secundarios. Los pacientes del grupo dapaglifozina alcanzaron una reducción significativamente mayor en el peso que el grupo placebo. También presentaron una reducción significativa en la circunferencia de la cintura y la grasa corporal total. El porcentaje de pacientes que logró una reducción en el peso de al menos el 5% fue mayor en el grupo que recibió dapaglifozina. Además, los participantes que recibieron este fármaco presentaron una reducción mayor en el tejido adiposo visceral y el subcutáneo. El autor refiere que estos hallazgos apoyan la idea de que la dapaglifozina logra un descenso en el peso por una pérdida calórica, mediante la glucosuria, más que por una pérdida de líquidos. Además, la dapaglifozina, en dosis de 20 mg/día, demostró un efecto mayor en la reducción del peso corporal en los pacientes con DBT2 de más de 11 años de evolución. También existen datos que indicaron que la dapaglifozina mejoró el control glucémico en pacientes con DBT2 de edad avanzada y con enfermedad cardiovascular como comorbilidad.

Tolerabilidad

La dapaglifozina fue, en general, bien tolerada y sus efectos adversos no parecieron depender de la dosis en un rango entre 2.5 y 10 mg/día.

Son de especial interés los eventos de infecciones del tracto genital o urinario. Parecen estar relacionados con el mecanismo de acción del fármaco, que induce glucosuria. Un análisis reciente mostró los pacientes que recibieron dapaglifozina presentaron con mayor frecuencia infecciones del tracto genital y urinario. La mayoría de estas infecciones fueron leves o moderadas y respondieron al tratamiento antibiótico convencional. La presentación de pielonefritis no fue frecuente.

La poliuria fue un efecto adverso que se asoció con frecuencia al tratamiento con dapaglifozina. Se observaron con menor frecuencia la nocturia, la sed, el prurito vulvovaginal, la depleción de volumen, la constipación y la hiperhidrosis.

Entre los parámetros del laboratorio, el aumento del hematocrito se consideró un hallazgo frecuente. Se informó con baja frecuencia el aumento en la creatininemia y la uremia.

La dapaglifozina se asoció con riesgo relativamente bajo de hipoglucemia. Por lo general, su frecuencia dependió del tratamiento de base utilizado en los ensayos clínicos de terapia con dapaglifozina. En los estudios de no inferioridad, los episodios de hipoglucemia fueron menos frecuentes con metformina y dapaglifozina que con metformina y glipizida.

Los pacientes que recibieron dapaglifozina como monoterapia o como tratamiento combinado con otro fármaco tuvieron, en general, reducciones leves en la media de la presión sistólica y diastólica. Este efecto podría ser de importancia clínica en ciertas poblaciones, como los pacientes con antecedente de enfermedad cardiovascular o hipotensión arterial. También podría tener consecuencias en los individuos de edad avanzada o los que reciben tratamiento con antihipertensivos. Se justifica un control cercano de la presión arterial y el hematocrito en los sujetos que presentan riesgo de depleción de volumen o deshidratación (por ejemplo, los que reciben diuréticos de asa).

No se demostró un efecto clínicamente significativo, con dosis suprafisiológicas de dapaglifozina, en el intervalo QT en voluntarios sanos.

En un análisis de datos de > 4 000 participantes no se observó un cambio significativo en la tasa estimada de filtrado glomerular, la creatininemia, la albuminuria y el valor de los electrolitos. Una investigación realizada en 252 pacientes con DBT2 y alteración moderada de la función renal (filtrado glomerular estimado entre 30 y 59 ml/min/1.73 m2) mostró que la dapaglifozina, en dosis de 5 o 10 mg/día, no mejoró el control glucémico. Este fármaco también se asoció con un descenso rápido en el filtrado glomerular.

El tratamiento con dapaglifozina se relacionó con el aumento en el valor del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad y con la reducción en los niveles de triglicéridos. También se informó un aumento modesto del colesterol total y del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad.

En un estudio de 50 semanas de duración, la dapaglifozina no tuvo un efecto significativo sobre los marcadores de recambio óseo o la densidad mineral ósea.

Se observó un aumento modesto en el número de tumores de vejiga y mama. No hubo carcinogénesis comprobada en animales. El autor refiere que parece poco probable que exista una relación causal entre los tumores de mama, vejiga y próstata. Esto lo afirma en vista de los hallazgos de los estudios preclínicos y el corto período entre la exposición a la dapaglifozina y el diagnóstico del tumor en los ensayos clínicos. Se requieren estudios adicionales para investigar esta cuestión a fondo.

Dosis y administración

En los EE.UU., la dapaglifozina se encuentra aprobada para el tratamiento de los adultos (> 18 años) con DBT2, tanto como monoterapia como en combinación con otros hipoglucemiantes. La dosis recomendada es 10 mg/día. Esta droga se puede administrar con las comidas o en cualquier momento del día.

La dapaglifozina como monoterapia o en combinación con metformina se asoció con un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia. Este riesgo aumentó cuando la dapaglifozina se utilizó en combinación con insulina o sus secretagogos. En caso de utilizarse en combinación con insulina o sulfonilureas se podría requerir un descenso de la dosis de estas últimas.

La dapaglifozina no se recomienda para el tratamiento de los pacientes con una alteración moderada a grave de la función renal (depuración de creatinina < 60 ml/min o filtrado glomerular estimado < 60 ml/min/1.73 m2), dado que su seguridad depende de la función renal. En pacientes con alteración hepática grave se sugiere comenzar con una dosis de 5 mg/día. Si esta es dosis es bien tolerada, se sugiere aumentar a 10 mg/día. No se requiere el ajuste de la dosis de la dapaglifozina en los pacientes con alteración renal leve o los que presentan una alteración hepática leve o moderada.

Papel de la dapaglifozina en el tratamiento de la DBT2

La dapaglifozina parece desempeñar un papel importante al utilizarse en combinación con otros hipoglucemiantes orales. Tiene un mecanismo singular de acción, que es independiente de la acción de la insulina. Se verificó un efecto mayor cuando la dapaglifozina se combinó con metformina de liberación prolongada como farmacoterapia inicial. La dapaglifozina también puede emplearse como monoterapia en los sujetos que no toleran la metformina.

Los estudios a largo plazo sugieren que la dapaglifozina mantiene el control glucémico por hasta 2 años. También se asoció con una reducción del peso corporal, gracias a la pérdida calórica asociada con la glucosuria.

En pacientes que recibían tratamiento con metformina, la dapaglifozina demostró no ser inferior a la glipizida en términos de control glucémico. La dapaglifozina tuvo efectos favorables en cuanto a la reducción de peso y se asoció con menor incidencia de hipoglucemia que esta sulfonilurea. El presente es el único estudio comparativo directo que existe hasta la fecha entre la dapaglifozina y otro hipoglucemiante oral. Sería de interés contar con estudios comparativos de dapaglifozina contra agentes hipoglucemiantes más recientes, como por ejemplo los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4.

La dapaglifozina, por lo general, fue bien tolerada en los ensayos clínicos. Los eventos que sugirieron infección del tracto genital y urinario (potencialmente relacionados con el mecanismo de acción del fármaco) aparecieron con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron dapaglifozina respecto del grupo placebo.

La dapaglifozina redujo la presión arterial en forma modesta, lo cual podría ser de importancia clínica en ciertos grupos, como los pacientes que tienen riesgo de depleción de volumen o deshidratación.

La Food and Drug Administration publicó un documento donde solicitó datos adicionales para evaluar mejor el perfil de riesgos y beneficios de la dapaglifozina. Entre éstos se incluyó el vínculo potencial con tumores de vejiga y mama. Se aguarda con interés la información en cuanto a estos aspectos.

Conclusión

La dapaglifozina presenta un mecanismo singular de acción y complementario al de los otros fármacos hipoglucemiantes. Este agente se incorpora a las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DBT2.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología