La Dapsona en Gel Es Eficaz y Segura en los Pacientes con Acné Vulgar

• AUTOR : Stotland M, Shalita A, Kissling R
• TITULO ORIGINAL : Dapsone 5% GelA Review of its Efficacy and Safety in the Treatment of Acne Vulgaris
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 10(4):221-227, 2009
• MICRO : En los enfermos con acné vulgar, la dapsona en gel al 5% se asocia con una reducción significativa de las lesiones inflamatorias. El fármaco se tolera muy bien. La concentración de la droga y de sus metabolitos permanece baja y no hay acumulación.

Introducción

Aunque el acné es una enfermedad típica de la adolescencia, puede persistir en la edad adulta, con consecuencias psicológicas importantes. Las lesiones inflamatorias -pápulas y pústulas- y las no inflamatorias -comedones abiertos y cerrados- son características de la enfermedad. La hiperqueratinización folicular, la infección por Propionibacterium acnes, la secreción sebácea y la inflamación son algunos de los factores que participan en la aparición del acné vulgar. Aunque se consideraba que la inflamación era secundaria, actualmente se sabe que el proceso inflamatorio puede inducir hiperqueratinización. Las terapias tópicas incluyen el peróxido de benzoílo, los retinoides locales y los antibacterianos tópicos (clindamicina, eritromicina, ácido azelaico). Los antibióticos sistémicos (doxiciclina, eritromicina, minociclina de liberación inmediata y de liberación sostenida y tetraciclina), la terapia hormonal (anticonceptivos orales y espironolactona) y la isotretinoína son algunas de las opciones de terapia sistémica.

Dapsona

Es una sulfona sintética que se utiliza desde hace mucho tiempo por sus efectos antibacterianos y antiinflamatorios. Los primeros explican su utilización en la lepra, mientras que por su efecto antiinflamatorio es eficaz para el tratamiento de ciertas enfermedades cutáneas caracterizadas por la acumulación anormal de neutrófilos y de eosinófilos -dermatitis herpetiforme y dermatosis pustular subcórnea, entre otros ejemplos.

Antes de la introducción de la isotretinoína, algunos trabajos comunicaron buenos resultados con la dapsona en pacientes con acné noduloquístico. Sin embargo, el perfil de toxicidad limitó su aplicabilidad en la clínica. La droga es metabolizada por el sistema enzimático citocromo P450; los metabolitos son responsables de los efectos adversos, entre ellos, metahemoglobinemia, hemólisis (especialmente en los individuos con deficiencia de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa [G6PD]) y agranulocitosis fatal.

Recientemente se introdujo un preparado de dapsona local (gel al 5%) con el cual se reducirían los efectos adversos hematológicos. Dos estudios aleatorizados realizados en Estados Unidos motivaron la aprobación de la dapsona en gel al 5% para el tratamiento del acné vulgar. En este artículo, los autores revisaron las propiedades farmacológicas de este nuevo preparado a partir de una búsqueda en PubMed y en Cochrane Library.

Estudios de seguridad y de eficacia a corto plazo de la dapsona en gel al 5%

Dos estudios de fase III, aleatorizados y a doble ciego analizaron la eficacia de la aplicación de dapsona dos veces por día durante 12 semanas en pacientes con acné vulgar leve, moderado o grave. Los dos trabajos se realizaron en paralelo, con protocolos idénticos, en 103 centros de Estados Unidos y de Canadá. Un total de 3 010 enfermos fueron asignados a dapsona en gel al 5% o al vehículo en gel.

Fue requisito que los enfermos tuvieran al inicio entre 20 y 50 lesiones inflamatorias y 20 a 100 lesiones no inflamatorias. Los pacientes con acné quístico grave o con nódulos en formación fueron excluidos de la investigación. Los participantes fueron evaluados al inicio y en las semanas 2, 4, 6, 8 y 12. Los parámetros de eficacia consistieron en el Global Acne Assessment Score (GAAS) en una escala de 0 (ausencia de lesiones) a 4 puntos (lesiones graves) y en el porcentaje de reducción en el recuento de las lesiones inflamatorias, no inflamatorias y totales. El éxito del tratamiento se estableció en presencia de un GAAS de 0 a 1 punto y de una reducción significativa del recuento de lesiones cutáneas en la semana 12. El análisis combinado de los dos trabajos reveló que el tratamiento con dapsona en gel fue significativamente más eficaz que el vehículo en los dos parámetros de evolución. Los pacientes asignados a la dapsona en gel presentaron una disminución sustancial de las lesiones tanto inflamatorias como no inflamatorias hacia la semana 12 (p < 0.001 respecto del vehículo); sin embargo, el recuento de lesiones inflamatorias se redujo en forma más notoria (47.5% respecto del 41.8% en el grupo control; p < 0.001). El fármaco actuó rápidamente; al mes de terapia ya se verificaron diferencias sustanciales entre los grupos.

El número de efectos adversos fue semejante en los dos grupos: 58.2% en el grupo activo y 58.6% en el grupo control. La sequedad de la piel y el eritema fueron los síntomas más comunes en el sitio de la aplicación. El 31.2% de los pacientes del grupo activo y el 32% de los asignados al vehículo presentaron eventos adversos no relacionados con la aplicación; los más comunes fueron nasofaringitis y cefalea; sin embargo, sólo el 1% de ellos se consideró vinculado con el tratamiento. No se registraron cambios en la concentración de hemoglobina, inclusive al considerar los 44 pacientes con deficiencia de la G6PD.

Estudio de seguridad a largo plazo

Un estudio de 12 meses de duración, abierto y multicéntrico evaluó la seguridad de la dapsona en gel al 5% en 506 pacientes de 12 años o más con al menos 20 lesiones inflamatorias. El gel se aplicó dos veces por día en las regiones afectadas de la cara, espalda, hombros o tórax. El estudio fue completado por 340 enfermos, 5 de ellos con deficiencia de la G6PD. Los pacientes aplicaron dapsona durante 253 días en promedio, la dosis diaria fue de 1.35 g. Las lesiones inflamatorias se redujeron en un 58.2% al año (p = 0.002), mientras que las no inflamatorias disminuyeron un 19.5%. El recuento total de lesiones descendió un 49% (p = 0.002).

El 8.2% de los enfermos presentó efectos adversos en el sitio de aplicación; el 20.2% refirió cefalea y el 15.4% tuvo nasofaringitis. No se registraron cambios en los parámetros de laboratorio.

Estudios de farmacocinética de la dapsona en gel al 5%

Dos estudios abiertos de fase I evaluaron la absorción sistémica de la dapsona tópica en comparación con la dapsona por vía oral y las posibles interacciones con la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol (T/S). En el primer trabajo, 17 enfermos aplicaron dapsona en gel dos veces por día durante 14 días en el 22.5% de la superficie corporal total. Luego de 14 días sin tratamiento, 10 sujetos recibieron una dosis única de dapsona de 100 mg por vía oral. En este estudio transversal, el área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 24 horas (ABC₂₄) para la dapsona fue de 417.5 ng/h/ml después de dos semanas de tratamiento tópico comparado con un ABC_∞ de 52 614 ng/h/ml luego de la ingesta de una única dosis del fármaco por vía oral. Por lo tanto, el tratamiento tópico se asoció con una exposición sistémica 126 veces más baja. Cuando se analizó la concentración del metabolito –N-acetil dapsona- se observaron los mismos resultados.

Se sabe que la administración simultánea de dapsona y de T/S se asocia con un aumento de la concentración plasmática de los dos fármacos en alrededor de 1.5 veces. En un estudio, 17 pacientes recibieron una dosis oral de T/S de 160/800 mg, respectivamente, dos veces por día durante 7 días. Después de un período de reposo farmacológico de 7 días, los enfermos aplicaron dapsona en gel dos veces por día durante 3 semanas. Inmediatamente después, los pacientes utilizaron los dos tratamientos en simultáneo durante una semana. En este estudio de interacción farmacológica, el estado de equilibrio de la concentración plasmática de la dapsona se alcanzó más rápidamente que cuando se utilizaron los dos tratamientos. El ABC₁₂ para la dapsona fue de 221.52 ng/h/ml después de 3 semanas de aplicación del gel de dapsona en comparación con 320.30 ng/h/ml luego de 7 días de tratamiento simultáneo con dapsona y el antibacteriano. Aunque se observaron los mismos resultados para la N-acetil dapsona, los valores permanecieron bajos. El ABC₁₂ y la concentración plasmática máxima de la dapsona hidroxilamina fueron más de dos veces más altos durante el tratamiento con T/S; sin embargo, los valores fueron más bajos que los que se registraron después de la ingesta de una única dosis de 100 mg de dapsona. Por ende, aunque se observaron aumentos en los niveles plasmáticos de dapsona y de sus metabolitos cuando el fármaco se aplicó simultáneamente con la ingesta de T/S, los valores fueron alrededor de 100 veces más bajos que los registrados luego de la administración de dapsona por vía oral. Los investigadores concluyeron que la dosis de dapsona en gel no debe modificarse cuando los enfermos reciben simultáneamente T/S. En ninguno de los dos estudios comentados con anterioridad se constataron efectos adversos hematológicos.

Discusión

El acné vulgar es una de las enfermedades más comunes de la piel; los antibacterianos tópicos y por vía sistémica representan los fármacos más utilizados en estos pacientes. Sin embargo, esta modalidad de terapia genera preocupación por la posibilidad de aparición de resistencia, ya que el tratamiento debe mantenerse por períodos prolongados.

La dapsona es un agente antiinflamatorio que ha sido útil para el tratamiento de algunos enfermos con acné grave noduloquístico. Sin embargo, su perfil de toxicidad limita su aplicabilidad.

Dos estudios recientes confirmaron la eficacia de la dapsona en gel, en términos de la reducción de las lesiones inflamatorias, no inflamatorias y totales; el efecto beneficioso fue similar al que se logra con otras terapias tópicas habituales.

Un estudio de 12 meses reveló una mejoría sustancial de las lesiones durante los primeros 6 meses de terapia; éstas se mantuvieron estables durante el resto del estudio; la concentración plasmática de la dapsona y de la N-acetil dapsona se mantuvo baja y no se registró acumulación del fármaco después de alcanzado el estado de equilibrio. Otro estudio de un año de duración confirmó la seguridad de la dapsona en gel; los efectos adversos fueron menos frecuentes que los observados en otros ensayos clínicos, tal vez por diferencias metodológicas. El 8.2% de los enfermos presentó efectos locales y el 20% refirió cefalea. En ningún trabajo se observaron modificaciones en los parámetros hematológicos o bioquímicos. En total se evaluaron 50 pacientes con deficiencia de la G6PD (44 en los estudios aleatorizados, 5 en el trabajo de seguridad a largo plazo y 1 en el estudio transversal de farmacocinética); sólo dos de ellos presentaron un descenso de los niveles de la hemoglobina. No obstante, añaden los expertos, todavía no pueden establecerse conclusiones definitivas al respecto. En un estudio publicado en 2008 en 64 pacientes de 12 años o más con deficiencia de G6PD y acné, la aplicación de dapsona en gel al 5% durante 12 semanas dos veces por día se asoció con un descenso de los niveles de hemoglobina de 0.32 g/dl desde el inicio hasta los 15 días. No se registraron cambios en el recuento de reticulocitos o en los niveles de la haptoglobina, bilirrubina, lactato deshidrogenasa y hemoglobina.

Conclusión

La información en conjunto sugiere que la dapsona en gel al 5% es una alternativa terapéutica eficaz y segura para los pacientes con acné vulgar. Como era de esperar, el beneficio es más notorio para las lesiones inflamatorias respecto de las no inflamatorias. La dapsona en gel podría utilizarse en forma simultánea con otros agentes locales que actúan principalmente sobre las lesiones no inflamatorias, por ejemplo, retinoides. La aplicación de dapsona es gel se asocia con una exposición sistémica muy baja y con un excelente perfil de seguridad. En el embarazo, se la considera un fármaco categoría C; no está indicada en las mujeres que amamantan, en los pacientes de menos de 12 años o en los sujetos de más de 65 años. Las investigaciones actualmente en marcha serán de gran ayuda para definir el papel de este fármaco en el tratamiento del acné vulgar, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología