La Darifenacina es Segura y Eficaz para el Tratamiento Prolongado de la Vejiga Hiperactiva

• AUTOR: Haab F, Corcos J, Steers W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Long-Term Treatment with Darifenacin for Overactive Bladder: Results of a 2-Year, Open-Label Extension Study
• CITA: British Journal of Urology International (BJU International) 98(5):1025-1032, Nov 2006
• MICRO: La darifenacina es eficaz y bien tolerada durante períodos prolongados, tal vez en asociación con la selectividad M3 del agente. La administración de 7.5 mg/día se asocia con mejoría significativa de los síntomas; en casos especiales, la dosis puede ser duplicada. La sequedad bucal y la constipación son los efectos adversos más frecuentes.

Introducción

La vejiga hiperactiva (VHA) es una enfermedad crónica muy frecuente. Se caracteriza por síntomas de urgencia urinaria con incontinencia o sin ella en combinación con una mayor frecuencia miccional y con nocturia; ninguna de las manifestaciones clínicas es atribuible a factores metabólicos o patológicos. Los agentes antimuscarínicos representan la terapia de primera línea de la VHA; estos fármacos se asocian con alivio importante de los síntomas. Los fármacos antimuscarínicos inhiben la activación de los receptores M₃, el subtipo de receptor especialmente involucrado en las contracciones del detrusor.

La VHA es un trastorno crónico pero el tratamiento prolongado con agentes antimuscarínicos habitualmente se complica. Algunos estudios mostraron que menos de la tercera parte de los enfermos continúa la terapia más de 6 meses. Por lo tanto, cualquier alternativa que se indique para los pacientes con VHA debe ser segura y bien tolerada a largo plazo, aspectos particularmente importantes en las personas de edad avanzada que suelen presentar otras enfermedades y recibir numerosos tratamientos.

La darifenacina es un antagonista selectivo del receptor muscarínico M₃ que se utiliza para el tratamiento de la VHA. Diversos estudios de fase III revelaron que este fármaco mejora significativamente los síntomas de la VHA; la incidencia de efectos adversos cardíacos o neurológicos ha sido muy baja. Los pacientes de edad avanzada toleraron muy bien el tratamiento; en ellos, la terapia con darifenacina no comprometió la función cognitiva ni cardíaca.

En esta ocasión, los autores comunican los resultados de una fase abierta de extensión de 2 años, en la que se evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento con 7.5 y 15 mg diarios de darifenacina de liberación controlada (D-LC). El estudio abarcó pacientes que habían participado y completado estudios previos de 12 semanas. El objetivo principal del presente trabajo fue determinar la seguridad y la tolerabilidad de la D-LC a largo plazo en pacientes con VHA. La eficacia fue un parámetro secundario de evaluación.

Pacientes y métodos

El estudio multicéntrico, a largo plazo, no comparativo y abierto incluyó pacientes con VHA que habían participado en uno de dos estudios de fase III, aleatorizados y a doble ciego. Durante éstos recibieron D-LC en dosis de 3.75, 7.5 o 15 mg por día o placebo durante 12 semanas. Durante las primeras 2 semanas de la fase de extensión, los participantes recibieron 7.5 mg de D-LC, independientemente de la dosis que habían recibido en el estudio original. A los 15 días, el investigador y el paciente decidieron la dosis a seguir, que pudo elevarse a 15 mg por día. Con posterioridad, la dosis pudo reducirse nuevamente a 7.5 mg diarios. Los pacientes fueron controlados al menos 10 veces, en las semanas 0 y 2 y a los 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 meses.

Los enfermos debían haber completado el estudio previo de 12 semanas de duración con darifenacina. En los pacientes tratados con fuertes inhibidores del sistema enzimático citocromo P450 3A4 y en los enfermos con compromiso hepático moderado, la dosis máxima de la darifenacina fue de 7.5 mg. Las mujeres en edad fértil debían utilizar métodos anticonceptivos.

Los efectos adversos, los efectos adversos graves, aquellos que motivaron la interrupción del estudio, las alteraciones bioquímicas significativas y los signos vitales representaron los principales parámetros para establecer la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento. Los pacientes completaron una planilla de síntomas digestivos y de las características de las deposiciones durante 2 semanas antes de terminar el estudio original y a los 6, 12 y 24 meses.

Las variables de eficacia incluyeron el número de episodios de incontinencia por semana, la frecuencia miccional diaria, el volumen de orina y la gravedad de la urgencia, que se valoraron en una escala visual analógica de 0 (leves) a 100 puntos (síntomas graves). Los pacientes también refirieron la cantidad de despertares por manifestaciones atribuibles a la VHA por semana y el número de pérdidas de orina por semana (episodios de incontinencia que obligaron al cambio de ropa o al uso de pañales). Se calculó el porcentaje de enfermos con una reducción del 50% o más, del 70% o más o del 90% o más de los síntomas, respecto del inicio del estudio original, en los episodios de incontinencia urinaria por semana; también se calculó la proporción de pacientes en los que el hábito miccional se normalizó (menos de 8 micciones por día). La eficacia se valoró a los 3, 6, 12 y 24 meses. Los datos sobre el volumen de las micciones se obtuvieron al menos por 2 días.

La población para el análisis de seguridad abarcó todos los enfermos que recibieron una dosis o más de la medicación durante la fase abierta de extensión. Se tuvo en cuenta la exposición individual al tratamiento (paciente/años de exposición) y su duración promedio. Para el análisis de todas las variables de seguridad y de eficacia se aplicaron pruebas estadísticas descriptivas. Los análisis se realizaron en la población en conjunto y en los tres subgrupos según los tratamientos durante el estudio a doble ciego y en la fase de extensión: darifenacina en dosis de 7.5 mg o de 15 mg, en ambos casos con un intervalo entre ambas de 3 días o menos; placebo a darifenacina y «otros grupos» (darifenacina en dosis de 3.75 mg o un intervalo de 3 días o más entre ambos estudios).

Resultados

En total, 475 pacientes (66.3%) completaron la fase de extensión; 241 enfermos (33.7%) interrumpieron la investigación. La mayoría de las interrupciones tuvo lugar durante los primeros 3 meses de la fase de extensión. La mediana de la duración de la terapia con darifenacina durante la fase de extensión fue de 722 días; 532 enfermos (74.3%) recibieron la droga durante 365 días o más con una exposición total de 1 089.9 pacientes/años. La respuesta clínica insuficiente (9.5% de los casos), los efectos adversos (8.9%) y la interrupción del consentimiento (8.9%) fueron los principales factores que motivaron la interrupción de la terapia. Los índices de abandono y los motivos fueron semejantes, independientemente del estudio original.

El 85.1% de los pacientes fue de sexo femenino; la edad promedio fue de 57.3 años; el 29.9% tenía 65 años o más. Un porcentaje significativo de enfermos presentaba otros trastornos: hipertensión arterial (34.9%) y enfermedades articulares (24%). El 14% tenía trastornos de la personalidad o neuróticos (no psicóticos), el 6.1% presentaba enfermedad cardíaca isquémica y el 12.4% refería antecedentes de problemas oculares antes del inicio del estudio original. El 1.4% de ellos (n = 10) recibía tratamiento para el glaucoma.

Más del 85% de los enfermos reunió los criterios de adhesión (ingirió más del 80% de las dosis); la mayoría optó por aumentar la dosis de la medicación a 15 mg por día a las 2 semanas. El 50.7% (n = 363) se mantuvo con la dosis más alta, mientras que el 25.4% (n = 182) permaneció tratado con 7.5 mg por día; el 23.9% (n = 171) tuvo ajustes de la dosis en otros momentos.

La darifenacina fue bien tolerada en la fase abierta de extensión. Alrededor del 80% de los enfermos refirió efectos adversos en algún momento del estudio; sin embargo, sólo el 8.9% interrumpió prematuramente la investigación por esta causa. La sequedad de boca y la constipación fueron los efectos adversos más frecuentes, con una incidencia del 23.3% y del 20.9%, respectivamente. Sin embargo, solamente el 1.3% y el 2.4% (n = 9 y 17, en igual orden) abandonó el estudio por estas manifestaciones. Sólo el 5.6% de los enfermos requirió suplementos con fibras o tratamiento con laxantes suaves. No se registraron cambios significativos en los hábitos de evacuación intestinal en los pacientes que habían recibido darifenacina o placebo en el estudio original.

El 0.4%, 0.3% y 0.3% de los participantes presentaron hipertensión, arritmias y taquicardia, respectivamente. El 0.4% refirió hipertonía, somnolencia y parestesias. El 0.6% tuvo trastornos visuales; ningún enfermo presentó glaucoma en asociación con el tratamiento y en ningún paciente con glaucoma, la enfermedad se agravó.

Todos los efectos adversos aparecieron con mayor frecuencia en el transcurso de los primeros 3 meses de la fase de extensión; la incidencia luego disminuyó gradualmente (lo mismo ocurrió para la sequedad bucal y para la constipación). Un paciente tratado con 15 mg de darifenacina por día debió ser internado por constipación crónica moderada; se detectó un pólipo de colon cuya resección se asoció con recuperación completa del trastorno. Según los investigadores, la constipación estuvo relacionada con el tratamiento, mientras que el pólipo no se asoció con la terapia. En otro enfermo se diagnosticó enfermedad coronaria 8 meses después de iniciada la fase de extensión; el trastorno no se asoció con el tratamiento. Un tercer enfermo falleció como consecuencia de metástasis de melanoma. No se registraron cambios significativos en los parámetros clínicos o de laboratorio.

El tratamiento con 7.5 y 15 mg de darifenacina se asoció con una mejoría significativa de todas las variables de eficacia; el beneficio obtenido con la droga se mantuvo o aumentó durante los 2 años de extensión del estudio. La evolución de todas las variables de eficacia fue similar entre los 3 y los 24 meses de la fase abierta, independientemente del tratamiento recibido durante el estudio original. El 62.3% de los pacientes logró una reducción del 70% o más de los episodios de incontinencia y el 43.8% o más alcanzó una disminución del 90% o mayor. En alrededor de la tercera parte de los pacientes, la frecuencia miccional se normalizó a menos de 8 por día.

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación indican que los antagonistas selectivos de los receptores muscarínicos M₃ son seguros y eficaces para el tratamiento prolongado de la VHA. Diversos trabajos previos revelaron que la terapia de la VHA por lo general no es bien tolerada; un porcentaje elevado de enfermos la abandona en el transcurso de los primeros 3 meses. Por el contrario, en este estudio, más del 66% de los pacientes completó los 2 años de tratamiento y más del 85% lo cumplió de manera correcta, posiblemente porque el antagonista selectivo de los receptores M₃ darifenacina se asocia con un riesgo significativamente más bajo de efectos adversos en comparación con los agentes antimuscarínicos menos selectivos.

Cabe mencionar, añaden los autores, que existen diferencias sustanciales entre los trabajos clínicos y la práctica diaria. De hecho, los criterios estrictos de inclusión y de exclusión que se aplican en los ensayos de investigación pueden generar una población no representativa de la totalidad de los pacientes con VHA. Por su parte, en los trabajos clínicos, los participantes son más controlados, un fenómeno que puede aumentar la persistencia y el cumplimiento de la terapia. Sin embargo, en este trabajo, los pacientes que originalmente recibieron placebo tuvieron un índice de persistencia coincidente con el de la población general del estudio, una situación que sugiere que los resultados son extrapolables al ámbito clínico diario.

Coincidentemente con los hallazgos de investigaciones anteriores, los efectos adversos asociados con los antimuscarínicos aparecen por lo general en los primeros 3 meses de tratamiento; los más comunes son la sequedad de boca y la constipación. No obstante, ninguno de ellos fue un motivo común para interrumpir la terapia. Cabe destacar, añaden los expertos, que la constipación y los cambios en los hábitos intestinales tal vez no reflejan exactamente lo mismo.

Los efectos adversos oculares representan una preocupación sustancial en los enfermos que reciben antimuscarínicos. En el presente trabajo, menos del 1% de los participantes refirió trastornos de la visión y en ningún paciente con glaucoma se observó agravamiento de la enfermedad. Tampoco se registraron efectos adversos cardiovasculares o del sistema nervioso.

En conclusión, la darifenacina es eficaz y bien tolerada durante períodos prolongados, tal vez en asociación con la selectividad del agente sobre los receptores M₃. La administración de 7.5 mg por día se asocia con una mejoría significativa de los síntomas; en casos especiales, la dosis puede ser duplicada, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Urología