La Darifenacina Reduce Rápidamente los Síntomas de Vejiga Hiperactiva

• AUTOR : Khullar V, Foote J, Seifu Y, Egermark M
• TITULO ORIGINAL : Time-to-Effect With Darifenacin in Overactive Bladder: A Pooled Analysis
• CITA : International Urogynecology Journal 22(12):1573-1580, Dic 2011
• MICRO : La darifenacina en dosis de 7.5 y 15 mg tuvo un inicio de acción rápido, estadísticamente significativo para la reducción tanto de los síntomas de vejiga hiperactiva como los episodios de incontinencia urinaria. La mejoría ya se observó a los 6 a 8 días de tratamiento y continuó en aumento hasta el final del estudio a las 12 semanas.

Introducción

La vejiga hiperactiva (VHA) es una condición crónica caracterizada por urgencia miccional, episodios de incontinencia urinaria y frecuencia miccional. Esta situación altera la calidad de vida relacionada con la salud y afecta tanto los aspectos emocionales como la productividad laboral. El impacto sobre las actividades sociales y laborales diarias es mayor en los pacientes con VHA e incontinencia urinaria u otros síntomas del tracto urinario inferior, como síntomas posmiccionales tales como vaciamiento vesical incompleto, goteo posmiccional en comparación con aquellos con VHA, pero que tienen continencia. La calidad de vida también está afectada por las complicaciones asociadas con la VHA, como trastornos del sueño, infecciones cutáneas, caídas, fracturas y depresión. La prevalencia de VHA es muy elevada, ya que oscila entre el 12% y el 19% de los adultos en Europa, Canadá y EE.UU.; pero solo el 24% recibe tratamiento. La base del tratamiento de la VHA son los agentes antimuscarínicos, como la darifenacina, oxibutinina, tolterodina, solifenacina, fesoterodina y trospium. En la elección de un fármaco antimuscarínico, es importante el rápido inicio de acción para poder satisfacer las expectativas de los pacientes. En los estudios clínicos, la eficacia se evalúa generalmente entre las 2 y 4 semanas del inicio del tratamiento, por lo cual, raramente se caracteriza detalladamente el tiempo entre el comienzo de la terapia y el efecto clínicamente relevante, así como la diferencia significativa entre el agente activo y el placebo. Los estudios clínicos con darifenacina, un antagonista altamente selectivo de los receptores M3, demostraron su eficacia y seguridad en pacientes con VHA durante un período de tratamiento de 12 semanas y con el uso a largo plazo. El objetivo de la presente investigación fue evaluar el tiempo transcurrido hasta el efecto de la darifenacina en personas con VHA.

Pacientes y métodos

Se agruparon los datos de eficacia y seguridad provenientes de 3 ensayos a doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos y multicéntricos, de 12 semanas de duración en pacientes con VHA aleatorizados para recibir darifenacina una vez por día (7.5 mg en 2 investigaciones y 15 mg en todos los estudios) o placebo. Cada ensayo comprendió una fase de reposo farmacológico de 2 semanas de duración y un período de tratamiento de 12 semanas. Se incluyeron a hombres y mujeres adultos de 18 años o más con síntomas de VHA de 6 meses o más y los siguientes durante la fase de reposo farmacológico: de 5 a 50 episodios de incontinencia urinaria por semana, 8 o más micciones en 24 horas y 1 o más episodios de urgencia miccional en 24 horas.

La eficacia se determinó mediante un registro electrónico de los síntomas de VHA completados por los pacientes durante 1 a 2 semanas previas a cada consulta (al inicio, a las 2, 6 y 12 semanas). Se registraron los síntomas de VHA, tales como episodios de incontinencia por día, episodios de urgencia miccional por día, gravedad de la urgencia miccional (en una escala analógica visual), micciones por día, capacidad vesical, escapes significativos y número de despertares nocturnos (definidos por el número de veces que el paciente se despertó debido a necesidad de orinar, urgencia o incontinencia). Se calculó la incidencia de episodios de incontinencia urinaria de urgencia por semana a partir del número de episodios de incontinencia urinaria junto con los de urgencia miccional.

El tiempo transcurrido hasta el efecto determinado más tempranamente se evaluó mediante el análisis de los datos de los registros en 3 segmentos. A fin de minimizar la variabilidad diaria, los datos diarios se promediaron en 3 días (días 6 a 8, 9 a 11 y 12 a 14). Los síntomas analizados para determinar el período transcurrido para el efecto fueron las micciones por día, los episodios de urgencia por día y los episodios de incontinencia urinaria por día.

La seguridad se determinó según los efectos adversos, las tasas de abandono de la investigación, los signos vitales y los parámetros de laboratorio de rutina.

En cuanto a la metodología estadística, la eficacia se analizó para el conjunto de datos completos definidos como todos los participantes que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio, con evaluaciones al inicio y posteriores. En caso de pérdida de los datos de eficacia se aplicó el enfoque basado en la última observación realizada. Se utilizó la prueba de Wilcoxon estratificada por estudio para evaluar las diferencias en el porcentaje de cambio (mediana) entre el inicio y las consultas realizadas en la semana 2, 6 y 12 entre los pacientes tratados con darifenacina y los tratados con placebo. Para cada comparación entre darifenacina y placebo, se aplicó la estimación de Hodges Lehmann para el cálculo de la mediana de la diferencia, con los intervalos de confianza del 95%. Para la evaluación del tiempo transcurrido hasta el efecto, se aplicó el análisis post hoc para cada segmento de 3 días (días 6 a 8, 9 a 11 y 12 a 14) basado en la prueba de Wilcoxon o en esta y la estimación de Hodges Lehmann. La metodología aplicada en este análisis fue jerárquica.

Resultados

Se incluyeron en el análisis completo, a 1 053 pacientes, 335 en el grupo de darifenacina a la dosis de 7.5 mg una vez por día, 330 en el grupo de darifenacina a la dosis de 15 mg una vez por día y 388 en el grupo placebo. Las características clínicas y demográficas iniciales fueron similares entre los grupos. La mayoría de los pacientes tenía como diagnóstico principal el de VHA idiopática (94.8%); mientras que el 5.2% de VHA neurogénica. La mayoría de los participantes fueron del sexo femenino (85%) y todos tenían incontinencia al inicio.

El tratamiento con darifenacina en dosis de 7.5 y 15 mg produjo un alivio estadísticamente significativo entre el inicio y las semanas 2, 6 y 12 en los síntomas de VHA con respecto al placebo, excepto para los despertares nocturnos, que solo alcanzaron la significación estadística después de 12 semanas de tratamiento con darifenacina a la dosis de 15 mg. La mejoría observada con ambas dosis de darifenacina en comparación con placebo a las 2 semanas aumentó hasta la semana 12. Además, se encontró una relación dosis-respuesta en todas las evaluaciones en la mayoría de los síntomas de VHA analizados (rango de mejoría con respecto al inicio de los episodios de incontinencia urinaria [39% al 69% y 56% al 78% para la darifenacina a 7.5 y 15 mg, respectivamente]; de la urgencia [15% al 29% y 16% al 31%, respectivamente]; de los episodios de incontinencia urinaria de urgencia [41% al 71% y 60% al 80%, respectivamente]; de la gravedad de la urgencia [8% al 15% y 11% al 17%, respectivamente] y de los escapes de orina significativos [40% al 74% y 53% al 75%, respectivamente]).

Cuando se evaluó el efecto del tratamiento en etapas tempranas (semana 2) como porcentaje del efecto final a la semana 12, los individuos tratados con darifenacina a las dosis de 7.5 y 15 mg alcanzaron el 49 al 69% y el 39 al 80%, respectivamente, del efecto final para todos los síntomas de VHA analizado. El mayor efecto observado en etapas tempranas fue sobre los episodios de incontinencia urinaria de urgencia por semana y los episodios de incontinencia urinaria por semana. En el grupo placebo, en la semana 2, los porcentajes fueron similares (26 a 66%), aunque para los síntomas individuales el porcentaje del efecto final tendió a ser, generalmente, inferior con respecto a la darifenacina. Tanto en la semana 2 como en la 12, el efecto del tratamiento (mediana del cambio con respecto al inicio) fue estadísticamente significativo entre darifenacina y placebo para todos los síntomas de VHA, excepto para los despertares nocturnos.

En las evaluaciones realizadas los días 6 a 8, 9 a 11 y 12 a 14, el efecto terapéutico de ambas dosis de darifenacina fue estadísticamente significativo para todos los síntomas de VHA analizados como episodios de incontinencia urinaria por día, micciones por día y episodios de urgencia por día (mediana -13.5% de cambio con darifenacina contra -3.6% con placebo).

La incidencia general de efectos adversos fue del 54%, 65.6% y 48.7% para darifenacina a la dosis de 7.5 mg, 15 mg y placebo, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes con la darifenacina fueron los esperados de clase, tales como boca seca y constipación, que fueron generalmente leves a moderados y que, con poca frecuencia, llevaron a la interrupción del tratamiento (0.6% con darifenacina a dosis de 7.5 mg, 2.1% con darifenacina a dosis de 15 mg y 0.3% con placebo).

Discusión

Los autores señalan que los resultados de este análisis conjunto de 3 ensayos clínicos en fase III demostraron que la darifenacina en dosis de 7.5 y 15 mg fue eficaz que el placebo en reducir los síntomas de VHA desde la semana 2 y en todas las evaluaciones realizadas (semanas 2, 6 y 12). Las mejorías observadas en la semana 2 como porcentaje del efecto final en la semana 12 con ambas dosis de darifenacina oscilaron del 39% al 80%. Si bien el efecto total aparece gradualmente, los efectos observados en la semana 2 fueron estadísticamente significativos con respecto a los valores iniciales. Este análisis sugiere que las mejorías observadas a las 2 semanas son indicadores importantes de eficacia en la semana 12. En la práctica clínica, la mejoría en los episodios de incontinencia urinaria se produce muy rápidamente mientras que las mejorías en la frecuencia miccional, la urgencia y la nocturia suceden más gradualmente. En este análisis, la incontinencia y la gravedad de la urgencia mejoraron significativamente a las 2 semanas en los pacientes tratados con darifenacina, con un promedio de reducción de los episodios de incontinencia urinaria del 47% y de los episodios de incontinencia urinaria de urgencia en un 50%. Según datos de investigaciones previas, una mejoría del 50% o más en los episodios de incontinencia urinaria se asoció con mejorías clínicamente significativas en la calidad de vida.

Las evaluaciones realizadas en etapas tempranas mostraron alivios significativos en los síntomas de VHA dentro de los 6 a 8 días de comenzado el tratamiento, con reducciones estadísticamente significativas en los episodios de incontinencia urinaria, de las micciones y de los episodios de urgencia por día. Estos datos confirman la información previa acerca de que los agentes antimuscarínicos tienen un rápido inicio de acción. Las mejorías observadas aumentaron gradualmente hasta la semana 12.

Los efectos adversos fueron generalmente leves a moderados y los más frecuentes fueron boca seca y constipación.

Conclusión

En conclusión, la darifenacina en dosis de 7.5 y 15 mg tuvo un inicio de acción rápido, estadísticamente significativo para la reducción tanto de los síntomas de VHA como de los episodios de incontinencia urinaria. La mejoría ya se observó desde los 6 a 8 días y continuó en aumento hasta el final del estudio a las 12 semanas.

Ref : GINECO, UROLOG, ENABLEX.

Especialidad: Ginecología - Urología