La Darifenacina se Asocia con Menor Riesgo de Efectos Anticolinérgicos Centrales en Relación con Otros Espasmolíticos Urinarios

• AUTOR : Jakobsen S, Kersten H, Molden E
• TITULO ORIGINAL : Evaluation of Brain Anticholinergic Activities of Urinary Spasmolytic Drugs Using a High-Throughput Radio Receptor Bioassay
• CITA : Journal of the American Geriatrics Society 59(3):501-505, Mar 2011
• MICRO : La darifenacina parece constituir la alternativa terapéutica con menor riesgo de inducir efectos adversos anticolinérgicos centrales y podría considerarse como la terapia de elección para el abordaje de la hiperactividad vesical en sujetos mayores, con el objetivo de evitar el deterioro cognitivo.

Introducción

El síndrome confusional puede afectar del 15% al 60% de los sujetos mayores de 60 años en distintos contextos. Se postula que el empleo de ciertos fármacos es la causa del 10% al 30% de los casos. Por otra parte, la utilización de múltiples fármacos con actividad anticolinérgica (AA) se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos cognitivos. Entre los productos con AA se citan los espasmolíticos urinarios (EU), los antidepresivos, los antipsicóticos y los antihistamínicos.

Se dispone de un ensayo de laboratorio de radiorreceptores para definir el efecto anticolinérgico de una molécula a nivel sérico. Esta técnica se fundamenta en la cuantificación de la unión específica del quinuclidinil benzilato marcado con tritio (3H-QNB) a los receptores muscarínicos del cerebro de las ratas en presencia de suero. Las moléculas con afinidad por los receptores reducen la unión del 3H-QNB, por lo que el nivel de desplazamiento de este producto se considera un equivalente de la AA sérica, en comparación con un medicamento patrón (atropina).

Los EU se utilizan con frecuencia en los ancianos, debido a sus efectos sobre los receptores M3 vesicales. No obstante, estos fármacos inducen acciones deletéreas por su actividad antagonista de los receptores muscarínicos cerebrales. Entre los factores relacionados con estos potenciales efectos adversos se incluyen parámetros farmacocinéticos (penetración cerebral) y farmacodinámicos (afinidad por los receptores centrales). En este ensayo se presenta un análisis comparativo de la AA central de diferentes EU por medio de una versión del ensayo de radiorreceptores.

Métodos

Se modificó el modelo original de ensayo de radiorreceptores, por lo cual fue necesario un menor volumen de suero para la incubación en vez de los 2 ml empleados en forma convencional. Las muestras se mezclaron con homogeneizados de cerebro de rata y solución de 3H-QNB con una actividad de 50.5 CI/mmol, en un sistema formado por 96 discos.

Se consideró como referencia una curva de valores reunidos con concentraciones crecientes de atropina, con estimación de los coeficientes de variación, la unión máxima (Umáx) y mínima (Umín) y la concentración necesaria para obtener un desplazamiento del 50% (CI50).

La AA de los EU elegidos se analizó en los niveles plasmáticos estables descritos en la bibliografía. En el caso de los medicamentos metabolizados por la isoenzima polimórfica CYP2D6 del sistema enzimático citocromo P450, se incluyeron dentro de los límites superiores de los intervalos a la media o la mediana de las concentraciones descritas en sujetos con metabolización más lenta. De este modo, se eligieron para la tolterodina, la 5-hidroxi-metil-tolterodina (metabolito activo de la fesoterodina), la oxibutinina, la solifenacina y la darifenacina los respectivos intervalos de concentraciones de 0.5 a 60 ng/ml, 2 a 22 ng/ml, 1 a 40 ng/ml, 15 a 70 ng/ml y 1 a 70 ng/ml.

Los datos finales se informaron como equivalentes de la atropina sobre la base de las curvas correspondientes a cada medicamento.

Resultados

El método de reducción del volumen y la evaluación de las muestras en un sistema de 96 discos permitió la realización de las curvas de estimación de la AA de los productos, con un coeficiente de correlación elevado (R2 > 0.99) para la atropina. Los coeficientes de variación para la CI50, la Umáx y la Umín se calcularon en 28%, 29% y 11%, en el mismo orden.

Se reconoció AA en todo el intervalo de concentraciones de cada fármaco y se observó un incremento de esta actividad que fue proporcional a la concentración analizada. La tolterodina y la 5-hidroxi-metil-tolterodina se asociaron con los mayores niveles de AA y superaron la Umín de la atropina para las máximas concentraciones de ambos medicamentos. La oxibutinina se vinculó con AA intermedia, mientras que la darifenacina y la solifenacina se relacionaron con la menor AA para las moléculas estudiadas. Se destaca que, para los valores medios de las concentraciones analizadas, la potencia anticolinérgica de la tolterodina y la 5-hidroxi-metil-tolterodina fue más de 10 veces mayor que la descrita para la oxibutinina, la solifenacina y la darifenacina.

En este contexto, la darifenacina se asoció con la menor AA para todo el intervalo de concentraciones estudiado, mientras que, como contrapartida, la 5-hidroxi-metil-tolterodina alcanzó el mayor nivel de desplazamiento del 3H-QNB, tanto para concentraciones bajas como para niveles altos. El cociente entre la AA para los niveles más elevados y para las concentraciones más bajas fue de 37 para la tolterodina, pero se estimó en 4.5 para la oxibutinina y en 2.5 para la darifenacina.

Discusión y conclusiones

La AA cerebral de 5 EU fue evaluada por medio de un ensayo modificado. De acuerdo con los investigadores, la tolterodina y la 5-hidroxi-metil-tolterodina (metabolito activo de la fesoterodina) se asociaron con la mayor AA detectable en este modelo in vitro, por lo cual se postula que ambos fármacos se correlacionan con el mayor potencial farmacodinámico para inducir efectos adversos cognitivos en adultos mayores. Por el contrario, la darifenacina se vinculó con el menor nivel de AA y se presume su asociación con el mejor perfil farmacodinámico en relación con este riesgo. Los autores agregan que la AA de la tolterodina fue dependiente de la concentración, por lo cual los sujetos con menor capacidad metabólica de la isoenzima CYP2D6, así como aquellos que reciben inhibidores de esta enzima (paroxetina, fluoxetina, bupropión), podrían presentar una mayor vulnerabilidad.

En este análisis, la oxibutinina se vinculó con una AA intermedia a baja, lo que podría atribuirse a la mayor distribución cerebral del fármaco en comparación con otros EU, como la tolterodina. No obstante, el cociente relativamente elevado entre las dosis elevadas y bajas en términos de la AA permite presumir que la oxibutinina podría alcanzar efectos anticolinérgicos cerebrales relevantes en dosis altas, aunque el riesgo parecería menor para las dosis de 5 a 10 mg diarios.

En estudios previos se comprobó que el uso de la dosis más elevada de darifenacina no se vinculaba con alteraciones de la función cognitiva. Esos datos coinciden con la información del presente análisis, según la cual este EU se asoció con el menor nivel de AA cerebral, tanto en concentraciones bajas como en niveles elevados. Además, la darifenacina es un sustrato de la glucoproteína P por lo cual, a diferencia de otros EU, se caracteriza por una limitada distribución cerebral. Se destaca que los ancianos son más sensibles a las alteraciones funcionales intelectuales causadas por los anticolinérgicos en comparación con los sujetos más jóvenes. Dada la mayor proporción de comorbilidades y de uso de múltiples fármacos, la selección apropiada de un EU para la terapia de la hiperactividad vesical permite minimizar el riesgo de estos efectos centrales deletéreos.

En función de estos resultados y de la información previa disponible, se especula que la darifenacina constituye la alternativa terapéutica con menor riesgo de inducir efectos adversos anticolinérgicos centrales y podría considerarse como la terapia de elección para el abordaje de la hiperactividad vesical en sujetos mayores, con el objetivo de evitar el deterioro cognitivo.

Ref : UROLOG, ENABLEX, GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología