La Densidad Mineral Ósea Alcanzada luego del Tratamiento con Estrógenos se Encuentra Modulada por la Respuesta a una Ingesta Adecuada de Vitaminda D3

• AUTOR : Schnatz P, Marakovits K, Appt S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Response to an Adequate Dietary Intake of Vitamin D3 Modulates the Effect of Estrogen Therapy on Bone Density
• CITA : Journal of Women’s Health 21(8):858-864, Ago 2012
• MICRO : Las monas cynomolgus que recibieron un equivalente a 1 000 UI/día de 25 hidroxivitamina D3, presentaron un amplio rango de concentraciones plasmámaticas de la vitamina, probablemente debido a variaciones genéticas. Las que presentaron mayores niveles de 25 hidroxivitamina D3 tuvieron un incremento mayor en la densidad mineral ósea.

Introducción

Además del papel bien aceptado de la vitamina D (VD) en la salud ósea, mediante estudios epidemiológicos y transversales, se sugirieron asociaciones entre el nivel de VD y la diabetes, el metabolismo energético, la enfermedad cardíaca, el cáncer (incluidos el cáncer de colon y de recto, el de próstata y el de mama) y el sistema inmune.
Un estudio reciente del Institute of Medicine (IOM) sugirió que la mayoría de las mujeres reciben cantidades adecuadas de 25 hidroxivitamina D3 (25OHD3) y que la prevalencia de deficiencia de 25OHD3 está sobreestimada. De acuerdo con este informe, la recomendación actual de ingesta de 25OHD3 es de 600 UI/día en mujeres hasta los 70 años y de 800 UI/día en aquellas mayores de 70 años. El comité del IOM refiere que se requieren más datos que apoyen el papel del Ca y la VD en cuanto a parámetros diferentes de los esqueléticos. La International Osteoporosis Foundation (IOF) sugiere que se necesita una dosis suplementaria de 800 a 1 000 UI/día de 25OHD3 para alcanzar un nivel sérico adecuado de 25 hidroxivitamina D. Manifiestan que los pacientes de alto riesgo podrían requerir dosis de hasta 2 000 UI/día para alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas. La National Osteoporosis Foundation (NOF) recomienda para adultos menores de 50 años un aporte de 400 a 800 UI/día de 25OHD3 y, para los mayores de 50 años, propone un aporte de 800 a 1 000 UI/día. También, destacan que algunos individuos podrían precisar dosis mayores, y establecen como límite superior de seguridad un aporte de hasta 4 000 UI/día. Existen otras normativas, como las de la Endocrine Society, que proveen una perspectiva adicional y recalcan la falta de datos claros en el tema.
La función de la VD en la salud ósea está bien establecida, pero se sabe poco acerca de la correlación en los niveles séricos de 25OHD3, el efecto de un aporte suplementario mayor y la densidad mineral ósea (DMO). Muchos de los conocimientos actuales sobre la VD en los criterios de valoración en salud provienen de estudios retrospectivos y de estudios de cohorte. La interpretación de este tipo de investigaciones muchas veces se ve obstaculizada por los efectos de múltiples factores de confusión (como la alimentación, la exposición solar, la adhesión al tratamiento, y las enfermedades crónicas). De forma similar, existen datos contundentes de que la etnia y la herencia tienen un papel fundamental en las concentraciones séricas de 25OHD3. Estas diferencias genéticas se han demostrado durante el invierno, con una exposición solar mínima; mientras que no se han logrado observar en el verano. Esto sugiere que factores ambientales (predominantemente la exposición solar) compensarían la deficiencia de VD asociada a la herencia.
Los resultados de los estudios realizados en primates no humanos, como las monas cynomolgus, demostraron que sus ciclos menstruales son similares a los de las mujeres. Además, presentan niveles de estrógeno, progesterona, estradiol y hormona foliculoestimulante comparables a los humanos durante la menstruación y la menopausia. El descenso en la masa y en el recambio óseo que se produce en las monas con posterioridad a la menopausia es similar al acontecido en las mujeres. Un año después de la menopausia quirúrgica, las monas experimentan una pérdida de masa ósea comparable a la producida en las mujeres luego de 3 o 4 años de sucedida la menopausia fisiológica. Los análisis de estudios comparativos reportaron que el ensayo de fármacos en modelos con simios se corresponde con los datos disponibles de evaluaciones de medicamentos en las mujeres. Sumado a esto, se ha descripto en modelos con monos cynomolgus que el tratamiento con estrógenos previene la pérdida de masa ósea e incrementa la DMO, como sucede en la población humana de sexo femenino.
Se ha demostrado que el tratamiento con Ca y con VD influencia de manera importante la eficacia de los agentes antirresortivos, como los bisfosfonatos y el tratamiento de reemplazo hormonal con estrógenos. Sin embargo, se sabe poco acerca del metabolismo individual de la VD y, por lo tanto, si sus concentraciones plasmáticas están directamente relacionadas con la salud ósea o son una respuesta subsecuente a los antirresortivos.

Objetivo

Este estudio procura evaluar las concentraciones plasmáticas de 25OHD3 en las monas cynomolgus y valorar su asociación con la DMO basal y luego de ser aleatorizadas para recibir tratamiento con estrógenos o con placebo. El objetivo principal fue determinar si las monas con un nivel plasmático mayor de 25OHD3 al inicio del estudio presentan, también, una DMO basal más alta. El objetivo secundario fue analizar la respuesta al tratamiento con estrógenos en aquellas que tuvieran un nivel bajo de 25OHD3 contra las que tienen un nivel alto de dicha vitamina.

Materiales y métodos

Se utilizó para este estudio una cohorte de 50 monas cynomolgus con menopausia quirúrgica (mediante ooforectomía bilateral). En esta especie se alcanza la madurez sexual entre los 4 y 5 años, el cierre de las epífisis se completa entre los 6 y 7 años, y el máximo de masa ósea se produce entre los 9 y 10 años. La edad promedio de las monas participantes de esta investigación fue de 12 años, evaluado por dentición, por lo cual se asegura que la población estudiada es adulta. Todas las monas consumieron, durante los 4 meses previos al inicio del estudio y a lo largo de todo este, una dieta idéntica con aporte equivalente a 1 000 UI/día de 25OHD3 y a 1 200 mg/día de Ca. Sumado a esto, las monas aleatorizadas para recibir tratamiento con estrógenos recibieron el equivalente a 0.45 mg de estrógenos equinos conjugados (EEC).
Todas las monas se mantuvieron en las mismas condiciones de vida, sin tomar contacto directo con la luz solar, por lo cual se eliminaron las variaciones de la 25OHD3 asociadas a la radiación ultravioleta.
Se utilizó cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa en tándem para el ensayo de 25 hidroxivitamina D, con determinación de 25OHD3 y 25 hidroxivitamina D2.
La DMO se midió con una máquina de absorciometría de rayos X de energía dual (Norland). Esta metodología es utilizada para medir la DMO en mujeres posmenopáusicas y ha sido validada en los monos. Todas las evaluaciones se hicieron utilizando el mismo equipo, el cual se calibró previamente al efectuar cada examen. Se realizaron mediciones de DMO corporal total y a nivel de las vértebras lumbares de L2 a L4. Los cambios en la DMO lumbar en las monas se detectan desde los 6 meses posteriores a la ooforectomía, y la microarquitectura de la columna vertebral es similar a la de los humanos.
Inmediatamente antes de la aleatorización (definida como basal en este estudio), se realizó el dosaje de las concentraciones de 25OHD3 y se midió la DMO en cada mona. A todas las monas se les efectuó una ooforectomía bilateral. Las monas fueron aleatorizadas en 2 grupos: 25 monas recibieron un equivalente de 0.45 mg/día de EEC y 25 de ellas recibieron placebo. Dos de las simias del grupo control presentaron el síndrome del ovario remanente, una condición descripta también en las personas de sexo femenino. Como este síndrome es de presentación frecuente y podría estar presente si se estudia una cohorte de mujeres, se decidió dejar a las 2 monas en el estudio. Para garantizar que no se causara confusión en la interpretación de los datos, también se realizó un análisis de estos excluyendo a estas 2 primates. El síndrome de ovario remanente se define como la presencia de niveles elevados de estradiol, generalmente mayores de 5 pg/ml luego de una ooforectomía. Ambas monas de esta cohorte presentaron niveles de estradiol mayores de 10 pg/ml. Luego de 6 meses de tratamiento, se midieron nuevamente las concentraciones de 25OHD3 y la DMO. A los 20 meses de iniciado el estudio (equivalentes a 6 años humanos), se valoró nuevamente la DMO. Se estudió la asociación entre la 25OHD3 y la DMO, al comparar a las monas que presentaban concentraciones mayores de la media de 25OHD3 contra las que tuvieran niveles séricos menores del promedio de dicha vitamina. A su vez, también se analizó la 25OHD3 como una variable continua comparándola con la DMO basal, la DMO a los 20 meses y el porcentaje de cambio promedio de la DMO a lo largo de 20 meses. Basándose en la farmacocinética de la VD, se consideró el nivel de 25OHD3 alcanzado a los 6 meses como una concentración estable.

Resultados

No hubo diferencias significativas en el peso corporal entre los grupos de estudio, lo cual garantizó que cada mona hubiera recibido una ingesta alimentaria adecuada de 25OHD3. Tampoco se encontró diferencia significativa entre los grupos en cuanto a los niveles basales de 25OHD3. La concentración basal promedio de 25OHD3 fue de 53.9 ng/ml (± 15.0 ng/ml; 26.4-95.2 ng/ml). El promedio del porcentaje de cambio (PPC) en las concentraciones de 25OHD3 (desde el basal hasta los 6 meses) fue de 3.9% (± 23.3%; -44.9% a 71.7%). Se contó con los datos de la DMO a los 6 meses de todas las monas pero, a los 20 meses, no se encontraban disponibles las mediciones de 1 simia en cada grupo.
En el basal, la DMO aumentó significativamente en forma lineal conforme se incrementó la concentración de 25OHD3 (p = 0.049). A su vez, a medida que aumentó el PPC de la 25OHD3 (desde el basal hasta los 6 meses), el PPC de la DMO a lo largo de 20 meses se incrementó en forma lineal (p = 0.034).
Al comparar la DMO luego de 20 meses, el grupo que recibió tratamiento con EEC tendió a presentar un mayor cambio en la DMO (0.034 g/cm2 contra 0.020 g/cm2) que no alcanzó significación estadística (p= 0.064). De las monas tratadas con EEC, aquellas con un PPC de 25OHD3 (considerado desde el basal hasta los 6 meses), que fuera superior a la media, presentaron un mayor valor de DMO a los 20 meses que las que tenían un PPC de 25OHD3 menor de la media (0.045 ± 0.029 g/cm2 contra 0.021 ± 0.017 g/cm2; p = 0.027). Entre las primates que recibieron tratamiento con EEC, las que tuvieron un PPC de 25OHD3 por encima de la media experimentaron un mayor PPC en la DMO a los 20 meses en comparación con las que presentaron un PPC de dicha vitamina menor de la media (9.47 ± 5.31 g/cm2 contra 4.62 ± 3.69 g/cm2; p = 0.018).
Dada la posibilidad de que los datos pudieran haber sido afectados por las 2 monas con síndrome de ovario remanente, se excluyeron del análisis, sin observarse cambios en los resultados.

Discusión

La información aportada por este estudio indica que existe una gran variación interindividual en las concentraciones de 25OHD3, aun cuando se controla estrictamente la ingesta de dicha vitamina. Los autores afirman que una de las principales ventajas de la metodología aplicada y del uso del modelo en monas es la capacidad de eliminar la gran cantidad de factores de confusión que se ven en las cohortes en los humanos. Teniendo esto presente, los investigadores sugieren que los datos provenientes de este modelo señalan que la concentración sérica de 25OHD3 depende de factores adicionales a su ingesta, su aporte oral suplementario, la exposición solar o la condición de menopausia. Se presume que las variaciones individuales dependen, en gran parte, de la genética. Estos hallazgos también generan la pregunta del papel que juega el aporte suplementario de 25OHD3. ¿En cuánto es capaz de responder una persona con deficiencia de VD al aporte suplementario de esta (contra exposición solar)? ¿Existen individuos determinados genéticamente que son capaces de responder de manera más favorable?
Estos resultados muestran una asociación clara entre las monas con mayores niveles de 25OHD3 y mayor DMO. La pregunta natural es: ¿puede el aporte suplementario de 25OHD3 traducirse, en el tiempo, en una mejoría en la DMO? De forma alternativa, podría ser que un mayor nivel de 25OHD3 constituya simplemente un marcador de predisposición genética para otros fenómenos metabólicos que producen el aumento en la DMO. Esta posibilidad es especialmente interesante, dado que todas las primates recibieron una dieta idéntica, con el mismo aporte de 25OHD3 y similar exposición solar.
Se ha establecido que el tratamiento con estrógenos, por sus efectos antirresortivos, conduce a un aumento en la DMO. Aunque todas las monas que recibieron EEC mejoraron su DMO, existió una ventaja clara en aquellas que presentaron un mayor nivel de 25OHD3. Observando las diferencias absolutas en los valores de DMO, las que recibieron tratamiento con EEC y que presentaban los mayores niveles de 25OHD3 tuvieron prácticamente el doble de DMO que aquellas que tenían las menores concentraciones de la vitamina. Es interesante destacar que, tanto las monas que recibieron placebo (indistintamente del nivel de 25OHD3 que tuvieran) como las que fueron tratadas con EEC y que tenían los menores niveles de 25OHD3, presentaron prácticamente las mismas mediciones en la DMO a los 20 meses de tratamiento. Los autores sugieren que podría ser que la 25OHD3 en plasma trabaje en sinergismo con los EEC para producir los resultados esqueléticos positivos.
A su vez, hay que considerar que, cuando se midieron las concentraciones basales de 25OHD3, las monas habían estado recibiendo una alimentación con un equivalente a 1 000 UI/día de dicha vitamina durante los 4 meses previos. Los autores refieren que, al calcular el porcentaje de cambio en la 25OHD3 desde el comienzo del estudio hasta los 6 meses, probablemente se estén identificando los sujetos que responden al aporte suplementario de VD. Un hallazgo importante de este estudio es que la respuesta al aporte suplementario de 25OHD3 podría tener un valor pronóstico en cuanto a los efectos beneficiosos potenciales del tratamiento con estrógenos. La implicancia clínica de esta observación podría ser, según los investigadores, la siguiente: en las mujeres a las que se les administra tratamiento con estrógenos para protección ósea, el hecho de conocer sus niveles de 25OHD3 y de alcanzar una concentración plasmática adecuada de ella podría ser o bien beneficioso o un factor pronóstico de buena respuesta a la terapia. Se debe notar que, en una forma similar a la observada en humanos, los niveles basales de 25OHD3 se correlacionaron significativamente con sus niveles a los 6 meses y con el porcentaje de cambio de la vitamina a los 6 meses (p < 0.01). No hubo diferencia significativa en esta relación entre el grupo que recibió EEC y el grupo control.
Una de las limitaciones de este estudio es el pequeño tamaño de la muestra. Se debe demostrar si estos hallazgos son extrapolables a las personas. Sin embargo, los monos cynomolgus son un modelo bien documentado para evaluar estos hallazgos. Es prácticamente imposible recrear en humanos las condiciones ambientales controladas que se alcanzaron en esta cohorte. Se desconocen las concentraciones de 25OHD3 que, idealmente, se deberían alcanzar para la salud en humanos o en monos. Se analizaron los datos basados en las relaciones entre el mayor nivel de 25OHD3 o el menor nivel de esta, como sustitutos de niveles adecuados contra inadecuados de 25OHD3. Las concentraciones de 25OHD3 en estas monas podrían ser mayores a las de la mujer adulta joven. La interpretación de las concentraciones de 25OHD3 en estudios epidemiológicos es dificultosa, dada la presencia de múltiples factores ambientales de confusión, como la alimentación, la exposición solar, las enfermedades concomitantes, los fármacos, el aporte suplementario de VD y la adhesión al tratamiento.

Conclusiones

Las monas cynomolgus alimentadas con una dieta que contenía un equivalente a 1 000 UI/día de 25OHD3 presentaron un amplio rango de concentraciones plasmáticas de 25OHD3, probablemente debido a variaciones genéticas. A pesar de ingerir la misma cantidad de 25OHD3, las que presentaron mayores niveles en plasma de esta tuvieron un incremento mayor en la DMO. Las que recibieron tratamiento con EEC, y que a su vez presentaban un nivel en plasma de 25OHD3 superior al promedio, obtuvieron el mayor aumento en la DMO a lo largo del tiempo. Estos hallazgos sugieren que la 25OHD3 y los EEC podrían tener un efecto sinérgico en la DMO.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología