La Densidad Mineral Osea como Marcador de Riesgo para Cáncer de Mama

• AUTOR : Cauley JA, Song J, Dowsett SA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Risk Factors for Breast Cancer in Older Women: The Relative Contribution of Bone Mineral Density and other Established Risk Factors
• CITA: Breast Cancer Research and Treatment 102(2):181-188, Abr 2007
• MICRO : Se evaluó la densidad mineral ósea como marcador de exposición a estrógenos y su relación con la incidencia de cáncer de mama en mujeres mayores; se halló que resulta un predictor débil de riesgo en esta población.

Introducción

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia femenina más frecuente, y el riesgo de presentarla aumenta con la edad. Debido a que la probabilidad de CM en la posmenopausia se asocia con niveles altos de estradiol endógeno, se ha propuesto a la densidad mineral ósea (DMO) como posible indicador de exposición acumulativa a los estrógenos a lo largo de la vida, dado que el hueso presenta receptores estrogénicos y la DMO aumenta con la exposición estrogénica.

El presente trabajo se realizó para investigar la relación existente entre riesgo de CM y DMO, además de establecer la contribución de este parámetro en relación con los demás factores de riesgo conocidos; al mismo tiempo, se evaluaron las asociaciones entre edad, DMO y riesgo de CM.

Los datos utilizados se obtuvieron de los estudios Multiples Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) y Continuing Outcomes Relevant to Evista® (CORE), en los que se evaluaron los efectos del raloxifeno sobre el riesgo de fractura y la DMO, con el CM como criterio secundario y de seguridad.

Materiales y métodos

Dos mil quinientas setenta y seis pacientes fueron asignadas a placebo en los ensayos CORE y MORE, sólo 1 290 participaron del estudio MORE y 1 286 estaban incluidas en ambos trabajos, con seguimiento de hasta por 8 años.

Diseño del estudio y participantes. El estudio MORE fue un ensayo clínico e internacional, a 4 años, multicéntrico, efectuado a doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 7 705 mujeres con osteoporosis. Entre los criterios de elegibilidad se encontraban la edad ≤ 80 años, menopausia de al menos 2 años de evolución y osteoporosis documentada por la presencia de fracturas vertebrales radiológicamente visibles, T-score ≤ -2.5 en la DMO de columna lumbar o cuello de fémur o ambos criterios. Los criterios de exclusión abarcaron los antecedentes de CM, cáncer invasor de endometrio o tromboembolismo venoso en los 10 años previos; también, eventos tromboembólicos, presentación de CM u otro tumor dependiente de hormonas.

Las participantes que desearon continuar (n = 4 011) fueron incluidas en el estudio CORE, que consistió en la continuación del tratamiento o el placebo durante 4 años adicionales, con el objetivo de establecer el efecto sobre la incidencia de CM.

Evaluación del riesgo de CM. Las DMO de columna lumbar y cuello femoral fueron evaluadas al inicio del ensayo MORE, además de utilizar radiografías simples de perfil para identificar fracturas vertebrales preexistentes y realizar dosajes séricos de estradiol.

Se utilizó un cuestionario para indagar sobre antecedentes de CM en familiares de primer grado, terapia de reemplazo hormonal previa, años desde la menopausia, consumo de cigarrillos y alcohol y antecedente de histerectomía; asimismo, se registraron peso y estatura por métodos estándar para calcular el índice de masa corporal (peso en kg2/estatura en cm).

Comprobación de CM. Las mamografías se realizaron al inicio del ensayo MORE y se reiteraron a los 2, 3 y 4 años, mientras que para el ensayo CORE se efectuaron dentro del año de comienzo y, luego, a los 2 y 4 años. Las mamas también se examinaron en cada control (bianuales en el MORE y anuales en el CORE). Además, se indagó acerca del diagnóstico de CM, biopsias o cirugías mamarias.

Análisis estadístico. Las características al momento de ingresar en el ensayo MORE fueron comparadas entre pacientes que presentaron CM (casos) y aquellas que no lo hicieron (controles), por medio de las pruebas de chi cuadrado y de la t pareada para variables categóricas y continuas, respectivamente.

Se evaluaron los efectos predictivos de todas las variables de base, con asociación conocida con el riesgo de CM, además de toda característica que mostrara diferencias significativas entre casos y controles, para lo que se utilizaron análisis de «tiempo hasta el evento». Como valor de corte para los niveles de estradiol se estableció ≤ 10 y > 10 pmol/l dado que, por encima de este valor, la asociación con riesgo de CM es superior. Los factores con significación estadística fueron evaluados con un modelo de regresión de riesgos proporcionales, con un valor de p < 0.10.

Los autores analizaron la relación entre incidencia de CM, DMO en cuello de fémur y edad, dado que este último parámetro es un factor común en el riesgo de CM; además, se establecieron subgrupos por mediana de edad (≤ 66.9 años versus > 66.9 años) y de DMO en cuello femoral (≤ 0.62 g/cm2 versus > 0.62 g/cm2), en los que se estimaron las tasas de incidencia de CM.

Resultados

Fueron confirmados 65 casos de CM (58 invasores) entre las mujeres asignadas a placebo del ensayo MORE (n = 1 290), con una edad promedio de 66.6 ± 7.1 años, y las participantes del estudio CORE (n = 1 286), lo que arrojó un seguimiento total de 13 698 mujeres/año, con una incidencia de 4.75 casos de cáncer por 1 000 mujeres/año.

Los niveles altos de estradiol y los antecedentes familiares se encontraron con mayor frecuencia en los casos de CM, que también fueron mujeres de mayor edad (p < 0.05). También se observó una diferencia marginalmente significativa en el promedio de DMO en cuello femoral, mayor en los casos que en los controles (p = 0.05). Los demás factores evaluados no mostraron diferencias sustanciales.

Del análisis univariado surgió que la incidencia de CM se encontraba aumentada en forma significativa (1.9 a 2.6 veces) en pacientes de mayor edad (> 66.9 años), con niveles altos de estradiol (> 10 pmol/l) e historia familiar de CM. La diferencia fue marginalmente sustancial para la asociación entre DMO alta en cuello femoral (> 0.62 g/cm2) e incidencia de CM (hazard ratio [HR]: 1.60; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.96-2.64; p = 0.07) pero, al ajustar los cálculos por la edad, la incidencia aumentó 1.8 veces (IC: 1.06-2.91; p = 0.03). La DMO en cuello femoral ajustada por edad, evaluada como variable continua, mostró un aumento de 1.3 veces en la incidencia de CM por cada desvío estándar (HR: 1.31; IC: 1.03-1.67; p = 0.03), mientras que no se comprobaron asociaciones significativas con DMO en columna lumbar > 0.8 g/cm2, ni con las fracturas vertebrales preexistentes. Según los distintos grupos, la tasa de incidencia de CM varió entre 2.9 y 10.0 por cada 1 000 mujeres/año.

En el análisis multivariado se incluyeron la edad, los antecedentes familiares, el nivel de estradiol, la DMO en cuello de fémur y la interacción entre los 2 últimos parámetros. Los resultados mostraron aumento de 2.4 veces en el riesgo de CM para la mayor edad, mientras que para la presencia de antecedentes familiares el incremento fue de 2.8 veces. Se comprobó que, en presencia de DMO alta, el riesgo de CM fue 2.6 veces mayor en mujeres con bajo nivel de estradiol, mientras que con cifras hormonales superiores, la DMO del cuello femoral no mostró valor predictivo.

Se estimaron las tasas de incidencia de CM en subgrupos separados por niveles de estradiol y DMO en cuello femoral, que mostraron cifras de 2.1 y 5.1 por cada 1 000 mujeres/año asociadas con valores altos y bajos de DMO, respectivamente, en mujeres con bajos niveles de estradiol. Con cifras hormonales superiores, estas tasas de incidencia fueron de 7.3 y 6.7 por 1 000 mujeres/año, para DMO altas y bajas, en igual orden.

También se compararon las tasas de incidencia por subgrupos de edad y DMO en cuello femoral, que fueron significativamente más altas en mujeres de mayor edad, independientemente del valor de DMO considerado. Así, la DMO baja se asoció con aumento de 2.8 veces en la incidencia de CM para mujeres de mayor edad (HR: 2.77; IC: 1.10-6.99) y de 2.5 veces para DMO alta en el mismo subgrupo (HR: 2.46; IC: 1.30-4.64). Se comprobaron mayores tasas de incidencia de CM en pacientes con valores más altos de DMO, independientemente de la edad, pero las diferencias no alcanzaron significación estadística (p > 0.1); asimismo, la presencia de DMO más alta en mujeres de mayor edad se asoció con aumento de 4.7 veces en la incidencia de CM, en comparación con las más jóvenes y con menor DMO (HR: 4.70; IC: 1.93-11.42).

Discusión

Los resultados permitieron confirmar la validez de los factores de riesgo para CM establecidos, dado que se comprobó aumento en la incidencia de 2.6 veces en presencia de antecedentes familiares, de 2.4 veces en pacientes mayores de 67 años y de 1.9 veces en mujeres con altos niveles de estradiol. Por su parte, el índice de masa corporal y la terapia de reemplazo hormonal previa no resultaron factores de riesgo para CM.

Como quedó demostrado por el bajo grado de asociación entre la DMO en cuello de fémur y la incidencia de CM, la gravedad de la osteoporosis resulta de escaso valor predictivo para el riesgo de esta neoplasia. Por otro lado, la DMO en columna lumbar y la preexistencia de fracturas vertebrales no mostraron asociación alguna.

El riesgo de CM asociado con mayor DMO sólo se halló en mujeres con valores de estradiol ≤ 10 pmol/l; según los autores, otros factores aún no detectados actuarían en conjunto con la DMO sobre la incidencia de CM, sólo cuando no hay cifras de estradiol > 10 pmol/l.

La testosterona se ha propuesto como uno de los posibles factores, ya que se asocia con aumento del riesgo de CM independientemente de la concentración de estradiol, al tiempo que ejerce acciones favorables sobre la DMO. Otra alternativa es una posible respuesta exagerada a bajos niveles de estradiol en mujeres determinadas, que podría atribuirse a la mutación génica en el receptor a estrógenos.

El riesgo de CM aumenta con la edad, mientras que la DMO disminuye, por lo que los autores evaluaron las interacciones entre estos factores y los resultados mostraron que la mayor edad se asoció con aumento del riesgo de CM, independientemente de la DMO; asimismo, en los 2 grupos de edad, la DMO alta se asoció con incrementos no significativos en la incidencia de CM. Las mujeres mayores con DMO más altas mostraron un incremento de 4.7 veces en el riesgo de CM, en comparación con las más jóvenes y con menor DMO; esto se explica porque la edad es un factor de riesgo más fuerte que la DMO.

Según los investigadores, el presente análisis es uno de los primeros en evaluar la DMO como marcador de exposición acumulativa a los estrógenos, pero presenta limitaciones debidas a la edad avanzada de las participantes, que impide la extensión de estos hallazgos a otras poblaciones. El número de casos de CM (65 en total) pudo haber sido insuficiente para obtener buena potencia estadística, lo que impediría la identificación de efectos significativos de la DMO sobre el riesgo de CM. Aunque los casos de CM no se diferenciaron por invasividad o presencia de receptores hormonales, la mayor parte fueron invasivos (89%) y con receptores hormonales positivos (69%).

Conclusión

Los autores señalan que, luego de considerar factores como edad, antecedentes familiares y niveles de estradiol endógeno, en general, la DMO se muestra como un débil predictivo de riesgo para CM en la población evaluada, conformada por mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología