La Depresión se Asocia con Activación del Sistema Inmune

• TITULO : La Depresión se Asocia con Activación del Sistema Inmune
  AUTOR : Halaris A, Myint A, Sinacore J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Does Escitalopram Reduce Neurotoxicity in Major Depression?
• CITA : Journal of Psychiatric Research 66/67:118-126, Ago 2015
• MICRO : El trastorno depresivo mayor se asocia con una afectación de la función serotoninérgica, así como con cambios del nivel de biomarcadores periféricos que indican un estado proinflamatorio crónico y subclínico.

Introducción y objetivos

El trastorno depresivo mayor (TDM) se asocia con una alteración de la función serotoninérgica, así como con cambios del nivel de biomarcadores periféricos que indican un estado proinflamatorio crónico y subclínico. De hecho, existe consenso sobre el desequilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en pacientes con depresión. Asimismo, la administración de citoquinas proinflamatorias, como sucede en pacientes con melanoma o hepatitis C que requieren tratamiento con interferón alfa, puede generar cuadros graves de depresión.

Entre los mecanismos fisiopatológicos asociados con la depresión, se propuso la disminución de la disponibilidad de triptófano (TRP) para la síntesis de serotonina. Dicha disminución se debería a la desviación de la vía hacia la síntesis de quinurenina (KYN). La enzima indolamina 2,3-dioxigenasa es activada por citoquinas proinflamatorias, lo cual permitiría explicar la asociación entre el estado proinflamatorio y la disminución de TRP y el aumento de la KYN en pacientes con depresión. También se informó que los metabolitos de la KYN, como la 3-hidroxiquinurenina (3HK) y el ácido quinolínico (QUIN), un agonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) son neuroactivos. En cambio, el ácido quinurénico (KYNA), un antagonista NMDA, sería neuroprotector. Finalmente, se halló que la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumenta en forma significativa el índice KYNA/KYN en pacientes depresivos sin antecedente de tratamiento farmacológico.

El presente estudio se llevó a cabo con el fin de evaluar la presencia de un estado proinflamatorio en pacientes con depresión. En segundo lugar, se comparó el perfil de biomarcadores inflamatorios y relacionados con el metabolismo del TRP y la KYN entre los pacientes con depresión antes de recibir tratamiento y los individuos sanos. Finalmente, se evaluó el comportamiento longitudinal de los biomarcadores en pacientes tratados con escitalopram.

Pacientes y métodos

Participaron individuos de ambos sexos, de 20 a 65 años, con trastorno depresivo mayor (TDM) que habían sufrido un episodio índice de al menos dos semanas de duración y no habían recibido tratamiento farmacológico durante las últimas cuatro semanas. La selección de los pacientes se llevó a cabo mediante la 17-item Hamilton Depression Scale (HAM-D 17). Un total de 20 sujetos completaron ocho semanas de tratamiento, en tanto que 19 completaron 12 semanas de estudio en total.

Los individuos seleccionados para participar del estudio fueron evaluados mediante la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), el Family History Questionnaire, el Gynecologic History Questionnaire, la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), la HAM-Anxiety (HAM-A), el Beck Depression Inventory (BDI), la Beck Scale for Suicide(BSS) y la escala Clinical Global Impression (CGI). Además, se efectuaron análisis de laboratorio de rutina y específicos con el fin de evaluar el nivel de los biomarcadores de interés.

El tratamiento con escitalopram tuvo lugar en dosis de 20 a 40 mg diarios, en una o más tomas. El tratamiento fue ambulatorio y tuvo una duración de 12 semanas. Las evaluaciones de seguimiento tuvieron lugar luego de 1, 2, 4, 8 y 12 semanas, mediante la aplicación de las escalas HAM-D, HAM-A, BDI, BSS y CGI. También se aplicó el Adverse Events Inventory y se registraron los eventos adversos informados en forma espontánea. El análisis de biomarcadores tuvo lugar en las semanas 4 y 8 de seguimiento, en tanto que en la semana 12 se completaron las mismas pruebas aplicadas durante la evaluación sistemática. En cada consulta, se evaluó la presencia de enfermedades inflamatorias con el fin de evitar resultados confusos.

Los biomarcadores evaluados mediante cromatografía líquida de alto rendimiento fueron TRP, KYN, KYNA y 3HK. También se analizó el nivel de QUIN. Las citoquinas fueron evaluadas mediante pruebas comerciales estándar. Los resultados se analizaron mediante el programa SPSS. En primer lugar, se llevó a cabo una comparación del nivel de marcadores inflamatorios entre ambos grupos. Luego, se calcularon los valores medios correspondientes a los biomarcadores en el grupo de pacientes con TDM que recibieron escitalopram. En tercer lugar, se analizó la correlación entre el nivel de determinados biomarcadores de inflamación y el resultado de la escala HAM-D obtenidos al inicio del estudio. Finalmente, se evaluó la evolución clínica de los pacientes luego de 12 semanas de seguimiento.

Resultados

De acuerdo con las evaluaciones efectuadas, todas las variables clínicas disminuyeron en forma significativa luego de 12 semanas de tratamiento. El resultado en las escalas HAM-D, BDI y CGI-S disminuyó en forma significativa tanto a las 8 como a las 12 semanas de seguimiento, en tanto que el puntaje en la HAM-A sólo disminuyó en forma clínicamente significativa a las 12 semanas de seguimiento. El 80% de los participantes presentaron respuesta al tratamiento, en tanto que los índices de remisión fueron del 65%. El análisis final de los resultados indicó que el 65% de los pacientes presentaron remisión, el 15% respondieron parcialmente y el 4% no respondieron al tratamiento.

Los valores obtenidos al evaluar el nivel de los biomarcadores fueron superiores entre los pacientes con TDM en comparación con los individuos sanos. Dicha diferencia fue estadísticamente significativa para la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleuquina 6 (IL6) y la proteína quimioatrayente de monocitos tipo 1 (MCP1). Además, se hallaron asociaciones estadísticamente significativas entre los niveles de MCP y TNFa, CRP e IL6, IL1a e IL4, IL1b e IL1a, IL1b e IL4 y, finalmente, IL8 y TNFa e IL8 yMCP1. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos al evaluar el nivel inicial de TRP/KYN.

Ninguno de los biomarcadores evaluados relacionados con la inflamación difirió significativamente entre el inicio y el final del estudio. Dos de los biomarcadores relacionados con el TRP modificaron su nivel en forma significativa. La 3HK disminuyó significativamente al evaluar los niveles obtenidos al inicio y en semana 8 del estudio y los niveles obtenidos en la semana 12 de seguimiento. El nivel de ácido quinolínico disminuyó significativamente entre el inicio y la semana 8 de seguimiento, pero luego presentó un incremento significativo. La mayoría de los índices relacionados con la vía TRP/KYN difirieron significativamente entre el inicio y el final del estudio. En cuanto a la correlación entre los parámetros evaluados y la sintomatología depresiva, se observó una asociación positiva entre el nivel inicial de interferón gamma (IFNg) y la gravedad de los síntomas depresivos. Además, el nivel inicial de TNFa se correlacionó en forma positiva con la disminución ponderal y el nivel inicial de QUIN se correlacionó en forma positiva con la gravedad inicial de la culpa. Finalmente, el índice QUIN/3HK se correlacionó de manera positiva con la gravedad de la agitación psicomotora y la culpa.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, los pacientes con TDM presentan un estado proinflamatorio en comparación con los individuos sanos. No obstante, al mismo tiempo se observó que los pacientes con TDM presentaron una respuesta antiinflamatoria concomitante. Ambos hallazgos indican una «activación equilibrada» del sistema inmunológico. Ese equilibrio podría ser responsable de la ausencia de desequilibrios significativos al evaluar el nivel de quinureninas al inicio del estudio. No obstante, los niveles de IL1b se correlacionaron en forma positiva con los niveles de 3HK. Esto indica una asociación entre las citoquinas proinflamatorias y un metabolito neurotóxico de la vía de las quinureninas. Dicha correlación podría deberse a la estimulación del aumento de la síntesis de 3HK por parte de la IL1 mediante el aumento de la expresión de kinurenina-3-monooxigenasa. Dicha enzima degrada la KYN y, como resultado, genera 3HK.

Los hallazgos permiten indicar que el escitalopram provoca cambios adaptativos a nivel de los mecanismos de modulación que tienen lugar durante el tratamiento antidepresivo. Puede indicarse que la administración de ISRS tiene un efecto antiinflamatorio inicial, aunque en el presente estudio dicho efecto no fue significativo. Los autores consideran que el curso de la mejoría clínica observada en pacientes con depresión no coincide con la normalización de los índices de inflamación y del nivel de metabolitos de la vía de la KYN. En primer lugar, se observa la resolución de los síntomas depresivos, luego se observan niveles fluctuantes de metabolitos neurotóxicos de la vía de la KYN, en tanto que la normalización de los biomarcadores inflamatorios requiere un período de tiempo más prolongado.

Según proponen los autores, la normalización del estado de ánimo se vincula con la inhibición del transportador de serotonina generada por los ISRS y la corrección del déficit de serotonina luego de 4 a 8 semanas de tratamiento. La mejoría del estado de ánimo se asocia con una disminución del nivel de estrés y, en consecuencia, de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y de la enzima TRP dioxigenasa. Esta última enzima contribuye con el aumento del nivel de KYN. Es posible que los cambios del nivel de metabolitos de la KYN observados en las semanas 8 y 12 de estudio se relacionen con la desactivación de la TRP dioxigenasa, entre otros factores. La ausencia de resolución del estado proinflamatorio luego de 8 a 12 semanas de tratamiento con ISRS podría vincularse con el nivel elevado de indolamina 2,3-dioxigenasa y el aumento del nivel de QUIN. La evaluación de la actividad de dichas enzimas podría ser de utilidad para obtener más información al respecto.

Conclusión

El TDM se asocia con una activación del sistema inmune. La administración de escitalopram tuvo un efecto neuroprotector mediado por la reducción del nivel plasmático de 3HK y QUIN. Este hallazgo coincide con una mejoría clínica significativa. La discontinuación temprana del tratamiento se asocia con un riesgo de recaídas, posiblemente debido a la activación persistente de la indolamina 2,3-dioxigenasa generada por algunas citoquinas proinflamatorias. Es necesario contar con más estudios que permitan corroborar estos resultados.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría