La Desvenlafaxina para el Tratamiento del Dolor Neuropático

• TITULO : La Desvenlafaxina para el Tratamiento del Dolor Neuropático
• AUTOR : Alcántara-Montero A
• TITULO ORIGINAL : Desvenlafaxina y Dolor Neuropático: Beneficios Clínicos Adicionales de un Inhibidor de la Recaptación de Serotononina-Noradrenalina de Segunda Generación
• CITA : Revista de Neurología 64(5):219-226, Mar 2017
• MICRO : La información acerca del uso de la desvenlafaxina para el tratamiento del dolor neuropático es escasa. Sin embargo, por sus propiedades farmacocinéticas sumamente ventajosas, esta droga podría ser particularmente útil para ciertos enfermos con dolor crónico, por ejemplo los pacientes tratados con múltiples fármacos y aquellos con insuficiencia hepática.

Introducción

La desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en los adultos. El fármaco se utiliza en dosis de 50 mg por día (dosis máxima de 200 mg diarios). Cuando los enfermos no responden a la dosis estándar, de 50 mg diarios, el incremento de la dosis debe realizarse luego de una evaluación clínica completa, de modo gradual y a intervalos de una semana, como mínimo.

Según las normativas vigentes, los antidepresivos tricíclicos, los IRSN (venlafaxina y duloxetina) y los antiepilépticos, como el gabapentín y la pregabalina, representan los agentes de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático, en tanto que la lidocaína al 5% y la capsaicina al 8% en parches constituyen opciones de segunda línea terapéutica. La duloxetina se utiliza en los pacientes con TDM, dolor neuropático periférico diabético y trastorno de ansiedad generalizada, mientras que la venlafaxina se indica en los pacientes con TDM, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y trastorno de angustia con agorafobia o sin ésta; también está indicada para la prevención de las recidivas de episodios depresivos mayores.

A diferencia de la duloxetina, la venlafaxina y la desvenlafaxina no tienen indicación en los enfermos con dolor neuropático; sin embargo, otros fármacos que tampoco tienen indicación específica en el dolor neuropático (como la lamotrigina, el topiramato y la lacosamida) según las agencias regulatorias, son frecuentemente utilizados en la práctica en los pacientes con este tipo de dolor.

Si bien los enfermos con trastornos crónicos tienen, con mucha frecuencia, depresión o ansiedad, la prevalencia es incluso más pronunciada en aquellos con dolor crónico. De hecho, la presencia de dolor crónico y depresión simultánea es muy común, con una frecuencia de 16% a 54%. En los enfermos con dolor crónico, la depresión motiva una reducción del umbral para el dolor, mayor percepción del dolor, compromiso funcional más importante y escasa respuesta a los analgésicos. Se considera que el dolor crónico predice considerablemente la aparición de ansiedad o depresión y a la inversa.

El objetivo de la presente revisión fue analizar la eficacia y seguridad de la desvenlafaxina en los enfermos con dolor neuropático y dolor crónico. Se resumen los datos farmacológicos más importantes y su utilidad en la práctica diaria.

Perfil farmacológico de la desvenlafaxina

Perfil farmacodinámico

La desvenlafaxina es el principal metabolito activo de la venlafaxina; por sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas particulares, la desvenlafaxina se distingue claramente de los otros antidepresivos de la misma clase (venlafaxina y duloxetina).

Los estudios preclínicos mostraron que la desvenlafaxina inhibe la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina, y, en menor medida, de dopamina. La desvenlafaxina se diferencia de los otros IRSN por la afinidad de unión a los transportadores de 5-HT y noradrenalina; para la desvenlafaxina, el cociente de actividad sobre ambos transportadores es de 1:14, de modo que se ubica entre la venlafaxina (1:30) y la duloxetina (1:9). Por lo tanto, en comparación con la venlafaxina, la desvenlafaxina tiene mayor afinidad por el transportador de noradrenalina, en tanto que la afinidad por el transportador de 5-HT es más baja; por ende, el cociente noradrenalina/5-HT se aproxima más al de la duloxetina. Como consecuencia de estas particularidades, la desvenlafaxina se asocia con inhibición dual más equilibrada ya con las dosis terapéuticas iniciales. La desvenlafaxina no ejerce inhibición sobre la monoaminooxidasa, y no tiene afinidad in vitro por los receptores muscarínicos-colinérgicos, histaminérgicos H1 o adrenérgicos alfa1.

Perfil farmacocinético

El perfil metabólico de la desvenlafaxina difiere del de otros antidepresivos; de hecho, la desvenlafaxina no tiene efectos clínicamente relevantes sobre el sistema enzimático hepático P450 (CYP) e interactúa muy poco con la glucoproteína de permeabilidad (P-gp). Estas diferencias son muy importantes, en términos de la seguridad y tolerabilidad.

El 45% de la desvenlafaxina se elimina sin cambios por la orina; menos del 25% se metaboliza por glucuronidación. Cabe destacar que la glucuronidación es un proceso metabólico altamente eficaz y con riesgo bajo de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes, en comparación con el metabolismo que depende del sistema P450.

La desvenlafaxina es escasamente metabolizada por el sistema P450 (menos del 5%); la CYP3A4 es la que tiene mayor participación en el metabolismo oxidativo dependiente de este sistema. Además, la desvenlafaxina no es sustrato de la CYP2D6, una de las isoenzimas involucradas en el metabolismo de otros antidepresivos. Por ende, la desvenlafaxina se asocia con riesgo muy bajo de interacciones farmacológicas atribuibles a inducción o inhibición enzimática, cuando se la utiliza en simultáneo con otros fármacos.

Asimismo, debido al metabolismo hepático mínimo, la desvenlafaxina podría utilizarse con mayor seguridad en los pacientes con compromiso de la función hepática, en los enfermos que consumen alcohol y en los sujetos tratados con fármacos hepatotóxicos; de hecho, la dosis de desvenlafaxina no requiere ajustes en los pacientes con insuficiencia hepática; en estos enfermos, en cambio, la dosis de venlafaxina debe reducirse en un 50% o más, según la gravedad del daño hepático. La duloxetina está contraindicada en los pacientes con insuficiencia hepática y se debe utilizar con mucho cuidado en los enfermos tratados con agentes hepatotóxicos.

En los enfermos con insuficiencia renal grave (depuración de la creatinina en 24 horas menor de 30 ml/min), la dosis de desvenlafaxina debe reducirse a 50 mg en días alternos. La desvenlafaxina se une en un 30% a las proteínas del plasma; cabe recordar que la unión pronunciada a las proteínas plasmáticas afecta considerablemente aquellos fármacos con índices terapéuticos estrechos, como la warfarina, debido a la competencia por las proteínas plasmáticas. La unión baja a las proteínas del plasma también sugiere mayor biodisponibilidad de la droga en el sistema nervioso central (SNC).

La desvenlafaxina interactúa muy poco con la P-gp, una glucoproteína que participa en el transporte de diferentes sustratos por las membranas intracelulares y extracelulares y que interviene en la resistencia a ciertos medicamentos, al afectar la absorción sistémica y la penetración en el SNC. Según los resultados de los estudios in vitro, la desvenlafaxina no suprime la actividad ni actúa como sustrato de la P-gp, incluso cuando se la utiliza en dosis superiores a las terapéuticas.

La desvenlafaxina en el dolor neuropático y el dolor crónico

En un estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo de 13 semanas se analizó la eficacia y seguridad de la desvenlafaxina, administrada en dosis fija, en la neuropatía diabética dolorosa; los 412 pacientes fueron asignados al tratamiento con 50, 100, 200 o 400 mg diarios de desvenlafaxina. El criterio principal de valoración consistió en el cambio en la escala numérica de dolor, desde el inicio hasta el final del estudio. Los pacientes que completaron las primeras 13 semanas a doble ciego pudieron ingresar en una fase de extensión abierta de 9 meses, durante los cuales recibieron dosis flexible del fármaco. En la semana 13 se registró un descenso significativo del dolor en los enfermos tratados con 200 y 400 mg de desvenlafaxina por día. Los porcentajes de enfermos con disminución del puntaje de dolor del 50% o más importante fueron de 26% en el grupo placebo, y de 32% a 37% en los grupos activos; las diferencias, sin embargo, no fueron estadísticamente significativas. Del 45% al 55% de los enfermos asignados a desvenlafaxina en cualquier dosis presentaron una reducción de las puntuaciones de dolor de 30% o más. Las náuseas y los mareos fueron los efectos adversos más comunes, asociados con el tratamiento, y los que, con mayor frecuencia, motivaron su interrupción. En el estudio a corto plazo, los índices de efectos adversos y de interrupciones del tratamiento se asociaron con la dosis. En conclusión, el tratamiento con 200 mg o más de desvenlafaxina por día sería eficaz en los enfermos con neuropatía diabética dolorosa.

Según las recomendaciones vigentes para la neuropatía diabética dolorosa, la desvenlafaxina constituye una alternativa terapéutica se segunda línea, al igual que la venlafaxina, algunos opiáceos (tramadol y tapentadol) y los agentes tópicos (parches de lidocaína al 5% y crema con capsaicina el 0.075%). La pregabalina, el gabapentín, la duloxetina y la amitriptilina constituyen opciones terapéuticas de primera línea.

En el contexto del programa de desarrollo de la desvenlafaxina en la fibromialgia se realizaron dos estudios aleatorizados, a doble ciego, y controlados con placebo. En el primero de ellos, de diseño multicéntrico, se analizó la eficacia y la seguridad de dosis fijas de desvenlafaxina (50, 100, 200 y 400 mg por día), durante 27 semanas, en pacientes de ambos sexos con dolor asociado con la fibromialgia (ensayo en fase IIb). La extensión abierta de seis meses de ese ensayo (estudio 1B) tuvo por objetivo determinar la seguridad a largo plazo y la eficacia de la desvenlafaxina en los enfermos con dolor secundario a la fibromialgia. Los participantes fueron tratados durante seis meses con desvenlafaxina, en dosis flexible, de 100 a 400 mg por día. Los pacientes recibieron 100 mg diarios durante las dos primeras semanas del estudio de extensión; luego, la dosis pudo ser incrementada, según la eficacia y la tolerabilidad.

El segundo estudio fue un ensayo en fase II, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y comparador activo (pregabalina), de grupos paralelos. Se incluyeron mujeres con dolor secundario a fibromialgia; luego de un período de preinclusión a simple ciego con placebo, las pacientes fueron asignadas al tratamiento con desvenlafaxina en dosis de 200 mg por día, pregabalina, en dosis de 450 mg por día, o placebo.

El criterio principal de valoración de los dos estudios fue el cambio en el puntaje de dolor en la escala numérica, respecto de los valores basales. En el estudio 1 se analizaron 697 participantes; en el análisis intermedio, con 346 pacientes, ninguna de las dosis de desvenlafaxina reunió los criterios de eficacia, motivo por el cual el estudio fue interrumpido. El segundo ensayo se suspendió de manera prematura por motivos empresariales. Los puntajes de dolor en la semana 8 fueron de -1.98 puntos en el grupo placebo, -1.6 puntos en el grupo de desvenlafaxina en dosis de 200 mg por día, y en -1.7 puntos en las enfermas asignadas a pregabalina (n = 26, 24 y 21, respectivamente); por lo tanto, ninguno de los tratamientos activos superó en eficacia al placebo. En los dos estudios, la desvenlafaxina fue segura y se toleró bien; la información en conjunto no avala la utilización de desvenlafaxina en los enfermos con fibromialgia.

Discusión

Los antidepresivos tienen una importancia decisiva para el tratamiento de la depresión de cualquier etiología; en los enfermos con depresión y dolor crónico también serían particularmente útiles. Se sabe que ciertos antidepresivos son eficaces en el dolor neuropático, ya que la 5-HT y la noradrenalina participan en la modulación de las vías descendentes del dolor; el dolor crónico y la depresión comparten ciertos mecanismos biológicos y anatómicos.

Los antidepresivos tricíclicos fueron los primeros fármacos utilizados para el tratamiento del dolor crónico asociado con la depresión; sin embargo, las dosis analgésicas son más bajas que las que se utilizan para la depresión. Los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos, no obstante, limitan su utilización, especialmente en los sujetos de edad avanzada y en los enfermos con trastornos cardíacos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina no parecen eficaces para el alivio del dolor crónico.

La duloxetina y la venlafaxina son IRSN, útiles para el alivio del dolor neuropático; de hecho, la duloxetina está indicada para el tratamiento de la neuropatía diabética periférica.

La desvenlafaxina es el tercer antidepresivo del grupo de los IRSN que se comercializa en España; por sus ventajas respecto de otros fármacos del mismo grupo podría ser de ayuda para el tratamiento del dolor crónico. De hecho, la desvenlafaxina se asocia con elevada biodisponibilidad, no es sustrato ni actúa sobre la P-gp y prácticamente no se metaboliza por el sistema P450. La desvenlafaxina, a diferencia de la venlafaxina y la duloxetina, no es sustrato ni inhibe la CYP2D6, de modo que se asocia con menos riesgo de interacciones farmacológicas. Además, debido a que no es sustrato de la CYP2D6, el metabolismo de la desvenlafaxina no depende del fenotipo metabolizador de esa isoenzima. Por lo tanto, no presenta variaciones en la respuesta clínica, tal como se refirió con la venlafaxina u otros antidepresivos, y la dosis no debe ser ajustada en función del genotipo.

Los opiáceos, la codeína y el tramadol, utilizados como analgésicos, y el antiestrógeno tamoxifeno, que se indica en las pacientes con cáncer de mama, son profármacos que deben ser activados para que ejerzan sus efectos terapéuticos; esa activación depende de la CYP2D6. En los enfermos con dolor crónico o cáncer de mama, la depresión es muy frecuente, de modo que los antidepresivos son fármacos muy utilizados. El uso simultáneo de antidepresivos que inhiben la CYP2D6 y opioides podría reducir la actividad analgésica de los opiáceos; por mecanismos similares, la utilización de antidepresivos que inhiben la CYP2D6 podría comprometer la eficacia del tamoxifeno en el cáncer de mama. En este escenario, la desvenlafaxina sería particularmente útil.

El uso de la desvenlafaxina también es beneficioso cuando se requiere el agregado de antidepresivos al tratamiento con antipsicóticos. Por último, se destaca que a diferencia de la venlafaxina (un inductor) y la duloxetina (un inhibidor), la desvenlafaxina no interfiere con la actividad del transportador P-gp.

Conclusiones

Por el momento, la información disponible en cuanto al uso de la desvenlafaxina en el dolor neuropático y el dolor crónico es escasa. Sin embargo, por sus propiedades farmacocinéticas, el estudio de la desvenlafaxina en estas situaciones está ampliamente justificado. De hecho, la desvenlafaxina en un antidepresivo con características únicas, potencialmente útil para el tratamiento de algunos subgrupos de pacientes con dolor crónico (por ejemplo, los enfermos que reciben múltiples fármacos y los sujetos con insuficiencia hepática) y depresión concomitante.

Especialidad: Bibliografía - Neurología