La Desvenlafaxina Produce Alivio Significativo en una Amplia Gama de Síntomas Depresivos Emocionales y Funcionales Asociados con el Trastorno Depresivo Mayor

• AUTOR : Septien-Velez L, Pitrosky B, Tourian KA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Desvenlafaxine Succinate in the Treatment of Major Depressive Disorder
• CITA : International Clinical Psychopharmacology 22(6):338-347, Nov 2007
• MICRO : La desvenlafaxina es eficaz para el tratamiento de una amplia gama de síntomas asociados con el trastorno depresivo mayor.

Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad crónica, incapacitante, que se caracteriza por diversos síntomas físicos y emocionales relacionados con las vías serotoninérgicas y noradrenérgicas. Los síntomas psicológicos constituyen la principal característica del TDM, pero los síntomas físicos también son importantes. En efecto, según datos de un estudio internacional, aproximadamente el 69% de los pacientes con TDM puede presentar solamente síntomas físicos como dorsalgia, fatiga, trastornos gastrointestinales y dolor en las articulaciones y miembros. Los objetivos del tratamiento del TDM son el alivio de los síntomas emocionales y físicos y, en última instancia, el logro de la remisión. Sin embargo, se estima que el 50% de los pacientes con TDM interrumpe el tratamiento antidepresivo debido a los efectos adversos o la respuesta insuficiente y más del 50% no logra la remisión, a pesar de la respuesta inicial.

La desvenlafaxina es un agente de acción dual y es el metabolito activo principal de la venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Al igual que la venlafaxina, la desvenlafaxina inhibe la recaptación neuronal de la serotonina y la noradrenalina y, en menor grado, de la dopamina, mientras que no tiene actividad inhibitoria de la monoaminooxidasa y no muestra afinidad por los receptores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos H₁ o alfa₁ adrenérgicos en el cerebro de la rata. En estudios preclínicos, tanto in vivo como in vitro, se demostró la actividad antidepresiva de la desvenlafaxina. En cuanto al perfil farmacocinético de este agente, se constató su buena absorción oral (80% de biodisponibilidad), una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 9 a 10 horas y concentraciones en el estado de equilibrio 3 a 4 días luego de la administración de una dosis diaria. La desvenlafaxina proporciona un perfil de concentración estable durante el intervalo de dosis y es fácil de utilizar, ya que permite la administración de una dosis una vez por día. Además, presenta menos posibilidades de interacciones farmacológicas debido a que su eliminación se produce principalmente por el metabolismo de fase II para formar un metabolito conjugado con glucurónido o por excreción renal de la desvenlafaxina, sin cambios; la inhibición de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 es mínima.

El objetivo principal de este estudio en fase III fue comparar la eficacia antidepresiva y la seguridad de la administración de dosis de 200 mg y 400 mg de desvenlafaxina una vez por día en comparación con placebo en el TDM. Los objetivos secundarios fueron comparar la evaluación clínica global de la mejoría, la funcionalidad, el bienestar general, el dolor y la remisión en pacientes tratados con desvenlafaxina o placebo.

Métodos

El estudio se llevó a cabo en múltiples centros de Europa (n = 30) y Sudáfrica (n = 5). Participaron pacientes ambulatorios de entre 18 y 75 años con TDM como diagnóstico principal, según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, tanto con episodios únicos como recurrentes, sin hallazgos psicóticos. Cada participante debía tener síntomas depresivos por lo menos 30 días antes de la pesquisa, un puntaje total de 20 o más en la pesquisa y al inicio en la escala Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D₁₇), un puntaje de 2 o más en el ítem 1 (estado de ánimo depresivo) en la HAM-D₁₇ y un puntaje de 4 o más en la escala Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S).

En cuanto a los medicamentos, se excluyeron las personas que hubiesen recibido tratamiento previo con desvenlafaxina o con venlafaxina de liberación inmediata o de liberación prolongada durante los 90 días previos al ingreso.

El diseño del estudio fue de fase III, aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y multicéntrico. Después de un período de pesquisa de 6 a 14 días, los pacientes elegibles fueron divididos al azar para recibir un tratamiento de 8 semanas con 200 mg/día o 400 mg/día de desvenlafaxina o placebo, seguido por un período de descenso de dosis de 2 semanas. La visita de seguimiento se programó para 7 días después del final del período de reducción de la dosis. Los participantes que completaron el ensayo a doble ciego de 8 semanas tuvieron la opción de continuar con el tratamiento con desvenlafaxina en una fase de extensión de tipo abierto, a largo plazo; en estos casos no se procedió a la disminución de las dosis.

Al inicio, los participantes fueron divididos al azar para recibir una de dos dosis fijas de desvenlafaxina (200 o 400 mg/día) o placebo. Las personas asignadas al grupo de 200 mg de desvenlafaxina recibieron esta dosis desde el primer día, mientras que en el grupo de 400 mg se procedió a la titulación de la dosis durante la primera semana hasta recibir la dosis plena a partir del día 8. En ambos grupos, la dosis asignada se mantuvo hasta el día 56 o la interrupción temprana del tratamiento. En las personas que abandonaron el estudio tempranamente o no ingresaron en la fase de tipo abierto a largo plazo, se procedió a la disminución de las dosis en un período de 2 semanas.

El criterio principal de valoración fue el cambio entre el inicio y el final de la terapia en la media de los puntajes totales en la HAM-D₁₇, que se administró en cada visita. Los criterios secundarios de valoración comprendieron los puntajes totales en las escalas CGI-Improvement (CGI-I), Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), CGI-S, las tasas de remisión (definida por un puntaje en la HAM-D₁₇ de 7 o menos) y de respuesta (definida por una reducción en el 50% o más en los puntajes en la HAM-D₁₇) y los puntajes en la escala visual analógica de intensidad del dolor (EVA-ID). La escala CGI-S se administró en cada visita, mientras que las escalas MADRS y EVA-ID se administraron al inicio y en los días 14, 28 y 56.

Las evaluaciones de seguridad se realizaron en cada visita de seguimiento y comprendieron la monitorización de los efectos adversos, las interrupciones del tratamiento debido a las reacciones adversas, la medición de la presión arterial, del pulso y del peso, el registro de los tratamientos concomitantes y la adhesión al tratamiento. El examen físico y las determinaciones de laboratorio se llevaron a cabo en la pesquisa y en el día 56, mientras que el electrocardiograma de 12 derivaciones se realizó en la pesquisa, al inicio y en el día 56.

Todos los análisis de eficacia se basaron en la población por intención de tratar, que incluyó a todos los participantes aleatorizados al tratamiento, con una evaluación principal de eficacia al inicio y en la fase a doble ciego, que hubiesen recibido por lo menos una dosis de la medicación en estudio. Los análisis de eficacia se realizaron en cada período de evaluación y se utilizó el método de la última observación llevada a cabo en las personas que terminaron el estudio prematuramente. Las características basales de los grupos terapéuticos se compararon con análisis de varianza y la prueba exacta de Fisher. Los cambios entre el inicio y el final para todos los criterios de valoración se evaluaron con análisis de covarianza, excepto los puntajes en la CGI-I (valorados con análisis de varianza). La significación estadística se estableció en un nivel de p de 0.05.

Resultados

En total, 375 participantes fueron divididos al azar para recibir 200 mg/día de desvenlafaxina (n = 124), 400 mg de desvenlafaxina (n = 125) o placebo (n = 126); 373 se incluyeron en el análisis de seguridad. La población por intención de tratar comprendió 369 participantes que se evaluaron para el análisis de eficacia. En total, 93 personas (25%) interrumpieron el estudio, de las cuales 33 (27%) recibieron 200 mg/día de desvenlafaxina; 33 (26%), 400 mg/día de desvenlafaxina y 27 (22%), placebo. Las razones más frecuentes para interrumpir el tratamiento fueron los efectos adversos con la desvenlafaxina (20% en el grupo de 200 mg/día y 21% en el grupo de 400 mg/día) y la respuesta clínica poco satisfactoria en el grupo placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos terapéuticos en cuanto a las características demográficas y clínicas basales.

Durante el período a doble ciego, entre el día 8 y el día 56, las dosis medias diarias de desvenlafaxina en la población de seguridad variaron entre 198.3 a 199.4 mg/día en el grupo de 200 mg/día y entre 388.7 a 399.4 mg en el grupo de 400 mg/día. Ningún participante superó los 400 mg de desvenlafaxina. Utilizaron terapia concomitante 85 participantes (68%) en el grupo placebo, 83 (67%) en el grupo de 200 mg/día de desvenlafaxina y 83 (66%) en el grupo de 400 mg/día. Los fármacos concomitantes utilizados con más frecuencia fueron los analgésicos y los antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides y anticonceptivos hormonales.

Con respecto al criterio principal de valoración, la media del cambio en los puntajes totales en la HAM-D₁₇ entre el inicio y el final fue significativamente superior en el grupo de tratamiento con 200 mg/día de desvenlafaxina (-12.6 ± 0.75; p = 0.002) y en el de 400 mg/día (-12.1 ± 0.74; p = 0.008), en comparación con el grupo placebo (-9.3 ± 0.74). Las diferencias significativas con respecto al placebo de los grupos de desvenlafaxina se observaron desde la semana 4 y se mantuvieron a lo largo del estudio.

Ambas dosis de desvenlafaxina mostraron una mayor eficacia con respecto al placebo en los criterios secundarios de valoración, como los puntajes en las escalas CGI-I, MADRS y CGI-S. Las tasas de respuesta fueron significativamente superiores con ambas dosis de desvenlafaxina en comparación con el placebo (p < 0.001 y p = 0.005, respectivamente). Las tasas de respuesta fueron del 60% para la dosis de 200 mg/día de desvenlafaxina, del 56% para la de 400 mg/día del fármaco y del 38% para el placebo. Significativamente más pacientes en el grupo de 200 mg/día de desvenlafaxina lograron la remisión en comparación con placebo (37% contra 23%, respectivamente, p = 0.017). Si bien no alcanzaron la significación estadística, las tasas de remisión fueron superiores con 400 mg/día de desvenlafaxina, en comparación con el placebo (34% contra 23%, respectivamente; p = 0.066). Un análisis de regresión logística sobre las tasas de respuesta mostró resultados similares. La probabilidad de lograr una respuesta con el tratamiento con 200 o 400 mg/día de desvenlafaxina fue significativamente superior en 2.4 y 2.1 veces, respectivamente, con respecto al placebo. La desvenlafaxina en dosis de 200 mg/día demostró una mayor eficacia con respecto al placebo en el puntaje total de la EVA-ID y en las subescalas de dolor torácico, en los miembros y en las articulaciones, mientras que la dosis de 400 mg/día también fue superior al placebo en los puntajes de las subescalas de dolor dorsal, torácico y de miembros y articulaciones, en comparación con el placebo.

Se documentaron eventos adversos surgidos con el tratamiento en 88 personas (70%) tratadas con placebo, 104 (85%) de las que recibieron 200 mg/día de desvenlafaxina y 113 (90%) de las tratadas con 400 mg/día de la droga en estudio. Los efectos adversos más frecuentes (5% con ambas dosis de desvenlafaxina y por lo menos el doble con respecto al placebo) fueron dolor abdominal, astenia, anorexia, constipación, boca seca, náuseas y vómitos, ansiedad, mareos, somnolencia, temblores, vértigo, impotencia y alteraciones en la eyaculación; menos del 5% de las mujeres tuvo disminución de la libido. Las reacciones adversas fueron generalmente leves a moderadas. Las tasas de interrupción del tratamiento en los grupos que recibieron desvenlafaxina fueron más altas durante la primera semana de terapia. Las evaluaciones de seguridad demostraron pocos cambios clínicamente significativos en los signos vitales, las pruebas de laboratorio y los hallazgos electrocardiográficos.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su investigación demostraron que la desvenlafaxina en dosis fijas produjo un alivio significativo en una amplia gama de síntomas depresivos emocionales y funcionales asociados con el TDM. La desvenlafaxina en dosis de 200 y 400 mg/día mostró diferencias significativas con respecto al placebo en el criterio principal de valoración, la media del cambio en el puntaje total en la escala HAM-D₁₇ entre el inicio y el final del estudio. Además, la desvenlafaxina, tanto en dosis de 200 mg/día como de 400 mg/día, fue significativamente superior, en comparación con el placebo en el puntaje en las escalas CGI-I, CGI-S y MADRS. Las tasas de respuesta y remisión fueron superiores con ambas dosis de desvenlafaxina comparadas con placebo. También, el tratamiento con desvenlafaxina en ambas dosis se asoció con mejoras significativas en los síntomas dolorosos comúnmente asociados con el TDM, lo que avala otras publicaciones sobre los IRSN. La desvenlafaxina fue generalmente segura y bien tolerada. Los eventos adversos surgidos con el tratamiento en la mayoría de los casos fueron leves a moderados.

En conclusión, los investigadores señalan que la administración de dosis únicas diarias de 200 y 400 mg/día de desvenlafaxina fue generalmente bien tolerada para el tratamiento del TDM, con mejoría significativa con respecto al placebo en cuanto a las mediciones de eficacia como la respuesta, la mejoría clínica global, el estado funcional y el dolor. La desvenlafaxina fue eficaz en el tratamiento de una amplia gama de síntomas asociados con el TDM.

Ref : PSIQ, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría