La Diabetes como Factor de Riesgo de Eventos Coronarios

• TITULO : La Diabetes como Factor de Riesgo de Eventos Coronarios
• AUTOR : Daniels L, Grady D, Barrett-Connor E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Is Diabetes Mellitus a Heart Diseases Equivalent in Women?: Results From an International Study of Postmenopausal Women in the Raloxifene Use for the Heart (RUTH) Trial
• CITA : Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 6(2): 164-170, Mar 2013

Introducción

Según los resultados del estudio realizado en 1998 en Finlandia por Haffner y col., los pacientes con diabetes tipo 2 tienen el mismo de riesgo de presentar infarto agudo de miocardio (IAM) que los enfermos con enfermedad coronaria (EC) que han tenido un IAM. Sin embargo, en este estudio sólo se evaluaron 2 332 sujetos y no se analizaron, por separado, hombres y mujeres. No obstante, los datos del seguimiento a 18 años de dicha cohorte revelaron un riesgo más alto de mortalidad por diabetes que por EC en las mujeres; sin embargo, el número de mujeres con IAM fue escaso y los intervalos de confianza resultaron amplios. Luego de esa primera investigación fueron publicados numerosos estudios y al menos 2 revisiones sistemáticas que compararon directamente la evolución cardiovascular en pacientes con diabetes, pero sin EC, y en enfermos sin diabetes, con EC. En la mayoría de ellos se concluyó que la diabetes es un factor de riesgo, equivalente a la EC, para la predicción de eventos cardiovasculares. Empero, muchos de estos trabajos no fueron prospectivos, en algunos sólo se consideró el diagnóstico de diabetes referido por los enfermos y en sólo unos pocos se dispuso de información acerca de la glucemia, de modo tal que sólo en una minoría se excluyeron correctamente aquellos pacientes con EC y diabetes no reconocida. Asimismo, sólo en unas pocas investigaciones se analizó la evolución cardiovascular únicamente en las mujeres o en las mujeres por separado.

En el Raloxifene Use for the Heart (RUTH) se comparó la evolución cardiovascular de 10 101 mujeres posmenopáusicas de 67.5 años en promedio, asignadas en forma aleatoria al tratamiento con 60 mg diarios de raloxifeno (un modulador selectivo de los receptores de estrógenos) o a placebo. Luego de un seguimiento promedio de 5.6 años, el raloxifeno no ejerció protección contra la aparición de eventos cardiovasculares. Para la inclusión en el RUTH fue requisito que las pacientes tuvieran alto riesgo de EC. De esta manera, al inicio, 3 674 mujeres no diabéticas (36%) tenían EC establecida; 3 625 (32%) presentaban diabetes, pero no EC, y el 13% de las participantes (n = 1 342) presentaba EC y diabetes. Por lo tanto, la cohorte del RUTH ofreció una oportunidad excelente para conocer si la diabetes es un factor de riesgo de EC, equivalente a la EC, objetivo del presente estudio.

 

Pacientes y métodos

El RUTH fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Los objetivos principales fueron determinar si el tratamiento con raloxifeno reduce el riesgo de eventos coronarios (mortalidad por EC, IAM no fatal, IAM asintomático e internación por otros síndromes coronarios agudos [SCA]) y de cáncer de mama invasivo. En el presente trabajo sólo se analizó la evolución cardiovascular.

En el RUTH se incluyeron 10 101 mujeres posmenopáusicas, reclutadas entre 1998 y 2000, en 177 centros de 26 países. Las participantes tenían 55 años o más, al menos un año de posmenopausia y EC o riesgo cardiovascular alto. Fue requisito que las pacientes presentaran 4 puntos o más al aplicar el siguiente puntaje: EC establecida (en los 3 años previos, 4 puntos; de lo contrario, 2 puntos); enfermedad arterial periférica (4 puntos); 70 años o más (2 puntos), diabetes (3 puntos), tabaquismo al momento del estudio (un punto), hipertensión arterial (un punto) e hiperlipidemia (un punto). Fueron excluidas las mujeres con IAM en los 3 meses previos al estudio y las pacientes sometidas a intervención coronaria percutánea en los 6 meses anteriores. Tampoco se incluyeron mujeres con antecedentes de cáncer o tromboembolismo venoso, entre otros criterios de exclusión.

El diagnóstico de diabetes se basó en la presencia de glucemia en ayunas > 140 mg/dl o de tratamiento hipoglucemiante basal. El diagnóstico de EC se realizó en las mujeres con antecedentes confirmados de IAM o angina de pecho, en asociación con más del 50% de estenosis, en al menos una arteria coronaria mayor en la angiografía, y en aquellas que habían sido sometidas a procedimientos de revascularización.

Los eventos cardiovasculares (IAM, accidente cerebrovascular [ACV], insuficiencia cardíaca congestiva [ICC] y mortalidad) fueron adjudicados por un comité independiente. Para el presente análisis, las variables principales de evolución fueron la EC fatal o no fatal (IAM fatal o no fatal, revascularización coronaria e internación por otros SCA), la enfermedad cardiovascular fatal o no fatal, la ICC y la mortalidad por cualquier causa. Las características basales se compararon entre los grupos con pruebas de chi al cuadrado. La incidencia acumulada de eventos cardiovasculares se estimó con curvas de Kaplan-Meier y se comparó con pruebas de orden logarítmico. Los modelos proporcionales de Cox permitieron estimar los hazard ratios (HR). En estos modelos se consideraron diversos factores de ajuste, entre ellos, la edad y la terapia asignada, los factores del estilo de vida y los factores de riesgo cardiovascular.

 

Resultados

En la totalidad de la cohorte del estudio RUTH, el tratamiento con raloxifeno no afectó el riesgo del parámetro combinado de análisis que consideró la mortalidad por EC, el IAM no fatal y la internación por SCA (HR: 0.95; IC 95%: 0.84 a 1.07). Tampoco afectó la mortalidad por cualquier causa (HR: 0.92; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.82 a 1.03) o el riesgo de ACV (HR: 1.10; IC 95%: 0.92 a 1.32). Sin embargo, la administración de raloxifeno aumentó el riesgo de ACV fatal (n = 98; HR: 1.49; IC 95%: 1.0 a 2.24).

El raloxifeno no modificó el riesgo de eventos coronarios en las pacientes con EC basal (HR: 0.97; IC 95%: 0.83 a 1.12) o con diabetes (HR: 0.89; IC 95%: 0.76 a 1.06). Las mujeres tratadas con raloxifeno presentaron aumentos más importantes del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad, del índice de masa corporal y del peso, y reducciones más pronunciadas de los niveles de fibrinógeno y de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad.

 

Pacientes con diabetes sin EC, respecto de las participantes con EC, sin diabetes

Un total de 6 939 pacientes de 67 años en promedio fueron incluidas en este análisis (3 265 presentaban diabetes, pero no EC, en tanto que 3 674 tenían EC, pero no diabetes). Las mujeres con diabetes fueron más jóvenes y, con mayor frecuencia, presentaron síndrome metabólico y los componentes individuales del síndrome, en comparación con las pacientes con EC. El tabaquismo, el consumo de alcohol, la actividad física intensa y el tratamiento con aspirina, hipolipemiantes y beta bloqueantes fueron menos comunes en las pacientes diabéticas; en cambio, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y de diuréticos fue más frecuente.

Durante la mediana de seguimiento de 5.6 años (0.01 a 7.1 años) se registraron 450 decesos por causas cardiovasculares (6.5%), incluidos 226 casos de mortalidad por eventos coronarios.

El IAM no fatal y la internación por SCA fueron menos frecuentes en las pacientes diabéticas sin EC; en cambio, la incidencia de mortalidad por cualquier causa fue más alta, en comparación con las mujeres no diabéticas, con EC. La frecuencia de mortalidad por eventos cardiovasculares y por EC y de ICC fue similar en los dos grupos.

Las pacientes diabéticas, sin EC, tuvieron riesgo más alto de mortalidad por cualquier causa, respecto de las pacientes con EC, sin diabetes. El riesgo de mortalidad por eventos coronarios o cardiovasculares fue similar en los dos grupos. En los modelos de Cox se registró la misma tendencia. En el primer modelo (con ajuste según la edad y el tratamiento), las mujeres diabéticas sin EC tuvieron riesgo más alto de mortalidad por cualquier causa y por causa cardiovascular, en comparación con las pacientes con EC, sin diabetes, y el mismo riesgo de mortalidad por eventos coronarios; en cambio, el riesgo de eventos coronarios y cardiovasculares no fatales fue inferior. En el segundo modelo (en el cual se agregaron los factores del estilo de vida y la terapia con estatinas) y en el tercer modelo (con la incorporación adicional de los factores de riesgo cardiovascular), las pacientes diabéticas sin EC permanecieron con un riesgo similar de mortalidad por cualquier causa, de mortalidad por EC y de mortalidad por causas cardiovasculares, en comparación con las participantes no diabéticas con EC; en cambio, el riesgo de eventos cardiovasculares no fatales fue más bajo. Los resultados fueron semejantes cuando la diabetes se definió en presencia de una glucemia en ayunas > 125 mg/dl o de niveles de hemoglobina glucosilada > 6.5%.

 

Discusión

En el estudio de Haffner y col., la mortalidad por EC en pacientes diabéticos sin antecedentes de IAM fue similar a la registrada en los individuos sin diabetes con antecedentes de EC (HR ajustado: 1.2). En el presente trabajo, realizado en una amplia cohorte de mujeres posmenopáusicas, se observaron los mismos resultados, es decir, que el riesgo de mortalidad por EC y de mortalidad por causas cardiovasculares fue semejante en las pacientes con diabetes y en las mujeres con EC basal. En los modelos con ajuste según la edad, las mujeres diabéticas sin EC tuvieron mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa, en comparación con las pacientes con EC, pero sin diabetes. Si bien el riesgo se atenuó en los modelos finales con ajuste, éste persistió elevado; por lo tanto, los resultados finales indicaron que la diabetes se asocia con un exceso de mortalidad en las mujeres.

En los modelos finales, las pacientes diabéticas sin EC tuvieron menos riesgo de IAM y de otros eventos coronarios no fatales, respecto de las participantes no diabéticas, con EC; en cambio, los índices de mortalidad por EC, por eventos cardiovasculares y por cualquier causa fueron similares.

Posiblemente, el antecedente de EC afecte la percepción sintomática en el contexto de nuevos eventos; asimismo, es probable que los profesionales sean más proclives a indicar terapias de reperfusión en las pacientes con antecedentes de eventos coronarios. Por el contrario, en las pacientes diabéticas es más frecuente el IAM asintomático, una situación que retrasa el diagnóstico y que puede asociarse con mayor riesgo de mortalidad. Además, la diabetes induce enfermedad de los vasos coronarios pequeños, que responden menos a los procedimientos de revascularización.

El riesgo de ICC fue similar en las pacientes diabéticas sin EC y en las enfermas con EC, sin diabetes. La EC es una causa importante de ICC, pero la diabetes representa, también, un factor independiente de riesgo de ICC. De hecho, en el Framingham Heart Study, el riesgo de ICC fue 2.4 veces más alto en los hombres diabéticos y 5 veces superior en las mujeres con diabetes, independientemente de la presencia de otras enfermedades. En un estudio reciente, la diabetes fue un factor predictivo importante de ICC con fracción de eyección preservada, especialmente en las mujeres; en otros trabajos, el 27% a 70% de los enfermos diabéticos presentaron alteraciones de la función diastólica del ventrículo izquierdo.

 

Conclusiones

Los resultados del estudio RUTH confirmaron que la diabetes es un factor de riesgo, equivalente a la EC, en las mujeres, en términos de los eventos coronarios fatales, pero no para los no fatales. Las pacientes diabéticas tuvieron índices similares de mortalidad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa, en comparación con el de las mujeres con EC. Estas observaciones deben ser tenidas muy en cuenta al momento de recomendar medidas de prevención en las pacientes con diabetes tipo 2.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología