La Diacereína Tiene un Efecto Protector sobre el Cartílago Osteoarticular

• AUTOR : Yaron M, Shirazi I, Yaron I
• TITULO ORIGINAL : Anti-Interleukin-1 Effects of Diacerein and Rhein in Human Osteoarthritic Synovial Tissue and Cartilage Cultures
• CITA : Osteoarthritis and Cartilage 7(3):272-280, May 1999
• MICRO : La diacereína y su metabolito principal, la reína, son agentes que brindan beneficios sobre la sintomatología de los pacientes con osteoartritis. Ambas drogas podrían inhibir el efecto deletéreo de citoquinas como la interleuquina 1 beta, en casos de osteoartritis, lo cual se relaciona con una acción protectora sobre el cartílago osteoarticular.

Introducción y objetivos

Hasta el momento se desconocen la causa y la patogénesis de la osteoartritis y no se cuenta con un tratamiento específico para estos pacientes. Esta enfermedad es progresiva y se caracteriza por dolor, deformación, inestabilidad y agrandamiento articular, acompañados por una disminución de la movilidad. La afección comienza en el tejido cartilaginoso y se caracteriza por destrucción focal del cartílago, esclerosis subcondral y formación de quistes y osteofitos en la periferia articular. Entre los factores que desencadenan y contribuyen con la destrucción del cartílago articular se incluye la síntesis de citoquinas y de radicales libres, la liberación de enzimas proteolíticas, la alteración de la síntesis de colágeno y proteoglucanos, el depósito de complejos inmunitarios y microcristales y la inflamación sinovial.

La degradación del cartílago observada en los pacientes con osteoartritis se vincula con procesos mecánicos y enzimáticos. El condrocito es el sustrato más importante de las enzimas, principalmente las metaloproteasas, cuyo nivel se ve incrementado en el líquido sinovial de los pacientes con osteoartritis. Tanto la síntesis del cartílago como el mantenimiento de la homeostasis articular se relacionan con la regulación de la función secretoria y de la proliferación de los condrocitos por parte de las citoquinas y los factores de crecimiento.

La interleuquina 1 (IL-1) inhibe la síntesis de los componentes de la matriz cartilaginosa y promueve su degradación debido a que estimula la síntesis y la secreción de proteasas por parte de los condrocitos. La IL-1 también estimula la síntesis de prostaglandina E2, cuyos niveles elevados favorecen la inflamación articular, la resorción ósea y la modulación de la respuesta inmunitaria. La IL-1 inhibe la hipertrofia y la proliferación de los condrocitos y la calcificación del cartílago, además de afectar la función de otros tejidos articulares. Puede afirmarse que la IL-1 es un factor importante para la activación de los condrocitos y los sinoviocitos. Dicha importancia se vincula con la inducción de la síntesis de metaloproteasas neutras, la destrucción de macromoléculas de la matriz, la degradación cartilaginosa y la inflamación sinovial. El óxido nítrico (NO) también interviene en el catabolismo del cartílago y, en consecuencia, en la fisiopatogenia de la osteoartritis.

La administración de drogas que interfieren con la acción de los factores que inician o contribuyen a la destrucción del cartílago articular puede resultar terapéutica para los pacientes con osteoartritis. La diacereína es un agente que mejora la sintomatología de los pacientes con osteoartritis. En la actualidad se evalúa su efecto para modificar el curso de la enfermedad. El mecanismo de acción de la diacereína incluye el antagonismo del efecto de la IL-1 sobre los componentes del cartílago y de su actividad colagenolítica. Según lo hallado en animales de experimentación, tanto la droga como su metabolito principal, la reína, inhiben la liberación de superóxido desde los neutrófilos y la migración y actividad de los macrófagos.

En el presente estudio se evaluaron los efectos de la diacereína y la reína sobre la síntesis de IL-1 beta, NO y el antagonista de los receptores de IL-1 (IL-1ar) en cultivos de tejido sinovial y cartílago articular de pacientes con osteoartritis. El objetivo fue conocer el mecanismo de acción de dichos compuestos en presencia de osteoartritis.

Materiales y métodos

Se obtuvieron muestras de tejido sinovial y cartilaginoso de pacientes con osteoartritis que requirieron reemplazo total de rodilla o de cadera. Las muestras fueron seccionadas y cultivadas en un medio enriquecido. Luego de 48 horas de incubación se llevó a cabo la medición de la síntesis de IL-1 beta, NO e IL-1ar. El tejido cartilaginoso fue distribuido en 96 placas en las cuales se adicionaron los compuestos a evaluar. Luego de un período de incubación se evaluó el nivel de glucosaminoglucanos y la síntesis de IL-1 beta, IL-1ar y NO. Finalmente, los autores determinaron la viabilidad celular y la toxicidad ante la exposición a la diacereína y la reína durante 72 horas en cultivos de fibroblastos sinoviales humanos.

Resultados

De acuerdo con lo hallado en diferentes estudios, la ausencia de lipopolisacáridos (LPS) en los cultivos de tejido sinovial de pacientes con osteoartritis se asocia con niveles bajos de IL-1 beta, en tanto que el agregado de LPS a los cultivos incrementa la síntesis de IL-1 beta en tejido sinovial de pacientes con osteoartritis. Tanto la diacereína como la reína inhibieron significativamente la síntesis de IL-1 beta estimulada por los LPS. En cultivos de cartílago sin LPS, la síntesis de IL-1 beta fue baja. El agregado de LPS aumentó el nivel de la IL en forma notoria. En este caso, la diacereína y la reína disminuyeron la síntesis de IL-1 beta de un modo dependiente de la dosis.

La administración de reína revirtió el efecto de los LPS sobre la síntesis de proteoglucanos en el tejido cartilaginoso de manera significativa y dependiente de la dosis. Dicho efecto también tuvo lugar ante la administración de concentraciones equivalentes de diacereína. La evaluación del tejido cartilaginoso en un medio sin las drogas de interés inhibió la incorporación de glucosaminoglucanos al cartílago articular. Dicha inhibición fue revertida por la diacereína, la reína y la hidrocortisona.

La adición de LPS al medio de cultivo resultó en un aumento de la síntesis de NO del 27% al 200% en el tejido sinovial y cartilaginoso, respectivamente. La diacereína y la reína disminuyeron el aumento de la concentración de NO en ambos cultivos. Los LPS también aumentaron la concentración de IL-1ar en cultivos de tejido sinovial y de cartílago. La diacereína y la reína inhibieron dichos receptores en el cultivo de tejido sinovial pero aumentaron su concentración den el cultivo de tejido cartilaginoso. Por último, la diacereína y la reína no afectaron la viabilidad de los fibroblastos sinoviales al ser empleadas en dosis equivalentes a las utilizadas para el tratamiento de los pacientes con osteoartritis.

Discusión

Los LPS favorecen los procesos inflamatorios mediante la estimulación de la síntesis de citoquinas, entre las que se incluye la IL-1. De acuerdo con los resultados obtenidos, la diacereína y la reína no afectaron la síntesis de IL-1 beta en ausencia de LPS. El agregado de LPS al cultivo de tejido sinovial y cartílago resultó en un aumento de la síntesis de IL-1 beta. Tanto la diacereína como la reína inhibieron significativamente dicha estimulación, lo cual coincide con lo informado por otros autores. Además ambas drogas, junto con la hidrocortisona, disminuyeron los niveles de IL-1 beta en el medio de cultivo del tejido sinovial y revirtieron el efecto inhibitorio sobre la síntesis de cartílago en un medio condicionado para tal fin.

Los LPS estimularon la síntesis de IL-1ar en cultivos de tejido sinovial y de cartílago. Otros autores hallaron que la inyección intrarticular de antagonistas de los receptores de IL-1 protege ante la aparición de lesiones de osteoartritis mediante la disminución de la expresión de colagenasas. La evaluación del efecto de la diacereína y la reína sobre la síntesis de IL-1ar permite indicar su nivel superior de efectividad en pacientes con osteoartritis temprana, ya que en dichos casos la cantidad de cartílago supera a la de tejido sinovial. En coincidencia, en el presente estudio se observó que las drogas inhibieron la síntesis de IL-1ar en cultivos de tejido sinovial proveniente de pacientes con osteoartritis, en tanto que la estimularon en cultivos de tejido cartilaginoso. Puede sugerirse que la diacereína y la reína tienen un efecto neto positivo sobre el cartílago, sitio en el cual se encuentran las lesiones principales observadas en los pacientes con osteoartritis.

Es posible que la diacereína afecte la expresión genética. Según la información disponible, la diacereína y la reína tienen efectos postranscripcionales y disminuyen la cantidad de receptores para IL-1 en condrocitos de pacientes con osteoartritis. La importancia de dicho hallazgo puede apreciarse si se considera que en presencia de osteoartritis se observó un aumento de la cantidad de receptores en los condrocitos y los sinoviocitos, lo cual aumenta la sensibilidad a la inhibición generada por la IL-1 sobre la síntesis de cartílago en pacientes con osteoartritis. Lo antedicho coincide con la acción inhibitoria de la diacereína y la reína sobre la función de la IL-1 en el cartílago.

El aumento del nivel de NO en presencia de osteoartritis tiene lugar debido a su síntesis en las células sinoviales y condrocitos. Dicha síntesis es estimulada por las citoquinas inflamatorias y los LPS. Tanto la reína como la diacereína inhibieron la síntesis de NO estimulada por los LPS en los cultivos de tejido sinovial y cartilaginoso. Puede sugerirse que el NO es un mediador importante de los cambios fisiopatológicos observados en pacientes con osteoartritis. Si bien hasta el momento no se cuenta con información clara sobre los mecanismos implicados en la fisiopatología de la artrosis, la inhibición de los factores implicados en la afección del cartílago mediante la administración de agentes como la diacereína puede resultar beneficiosa. Los efectos mencionados tuvieron lugar en ausencia de toxicidad celular y en dosis similares a las empleadas en seres humanos.

Conclusión

La diacereína y la reína inhibieron la síntesis y la función de IL-1 beta en forma significativa en cultivos de membrana sinovial y de cartílago de pacientes con osteoartritis. Las drogas también disminuyeron el nivel de IL-1ar y NO en el cultivo de cartílago articular. En consecuencia, la diacereína y la reína podrían inhibir el efecto deletéreo de la IL-1 beta en la osteoartritis y tener un efecto protector sobre el cartílago osteoarticular.

Ref : REUMATO, TRAUMA, DIACETABS.

Especialidad: Bibliografía - Reumatología - Traumatología