La Doxiciclina en Cápsulas de 40 mg Es el Primer Tratamiento Oral Aprobado para la Rosácea

• AUTOR : McKeage K, Deeks E
• TITULO ORIGINAL : Doxycycline 40 mg Capsules (30 mg Immediate-Release/10 mg Delayed-Release Beads) Anti-Inflammatory Dose in Rosacea
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 11(3):217-222, 2010
• MICRO : La administración de doxiciclina en dosis de 40 mg por día (microesferas de 30 mg de liberación inmediata y 10 mg de liberación retardada) se asocia con un beneficio significativamente mayor que el placebo en los pacientes con rosácea moderada a grave. El tratamiento se tolera muy bien.

Introducción

El eritema, las lesiones inflamatorias (pápulas y pústulas) y las telangiectasias son las principales manifestaciones de la rosácea, una enfermedad inflamatoria de la piel que afecta principalmente al rostro. Los pacientes con rosácea también pueden presentar compromiso ocular (conjuntivitis, blefaritis y queratitis, entre otros trastornos), placas edematosas y rinofima. Aunque la etiología de la rosácea no se conoce, la información en conjunto sugiere que la inflamación -y no la infección- tiene un papel primordial. De allí que los fármacos que inhiben la respuesta inflamatoria representen la terapia de primera línea.

Los fármacos utilizados con mayor frecuencia en la rosácea incluyen el metronidazol tópico, el ácido azelaico tópico y la doxiciclina por vía oral. Esta última modalidad consiste en la administración de cápsulas de 40 mg (DC40: microesferas de 30 mg de liberación inmediata y 10 mg de liberación retardada); la dosis se asocia con efectos antiinflamatorios, sin acción antimicrobiana. En este artículo, los autores revisaron las propiedades farmacológicas de la DC40 y su utilidad en la rosácea.

Perfil farmacodinámico

La doxiciclina pertenece a la familia de las tetraciclinas; la dosis utilizada en los pacientes con rosácea se asocia con concentraciones por debajo de las antimicrobianas. Al igual que con otras tetraciclinas, la doxiciclina reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno producidas por los neutrófilos, inhibe la expresión de la óxido nítrico sintasa e inhibe a las metaloproteinasas y a las citoquinas proinflamatorias. En un trabajo en 266 pacientes con enfermedad periodontal, la administración de DC40 durante 9 meses no se asoció con cambios microbiológicos significativos ni con aparición de cepas resistentes en la flora subgingival.

Asimismo, la exposición in vivo a dosis inferiores a las antimicrobianas no se acompañó de efectos sobre la flora bacteriana dominante en muestras de la boca, de la piel, del tracto intestinal o de la vagina.

Perfil farmacocinético

La doxiciclina se absorbe por completo luego de su ingesta en ayunas. La concentración plasmática máxima promedio (C_máx) es de 510 ng/ml, mientras que la concentración al séptimo día de tratamiento es de 600 ng/ml. Estos niveles se alcanzan a las 3 y 2 horas, respectivamente (mediana). Un estudio en 16 voluntarios sanos reveló que la C_máx en el estado de equilibrio después de la administración de la dosis estándar de 50 mg es casi el doble respecto de la que se obtiene con DC40 y puede estar por encima del umbral antimicrobiano durante las concentraciones máximas. El área bajo la curva de concentración y tiempo es de 9 227 ng · h/ml en promedio después de una única administración de DC40, y de 7 543 ng · h/ml en el estado de equilibrio. El índice de absorción se reduce considerablemente cuando el fármaco se ingiere con una comida rica en proteínas y grasas.

La exposición global a la droga se correlaciona en forma significativa con la dosis de la doxiciclina; en cambio, la eficacia no se asocia con la dosis. La actividad antiinflamatoria máxima se lograría con la administración de 40 mg diarios. Más del 90% del fármaco se une a las proteínas del plasma; el volumen aparente de distribución es de 50 l. Aunque las principales vías metabólicas de la doxiciclina no se conocen, los inductores enzimáticos reducen la vida media del fármaco. La doxiciclina se elimina sin cambios por orina y heces. A las 72 horas de la ingesta, entre un 29% y un 55.4% del agente se detecta en orina. La vida media de eliminación terminal es de 21.2 horas después de una única dosis de DC40 y de 23.2 horas en el estado de equilibrio. La vida media no se modifica en los sujetos con insuficiencia renal grave. La farmacocinética de la droga no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la DC40 en pacientes con rosácea se evaluó en 4 estudios aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos y de fase 3, de 16 semanas de duración. Dos investigaciones amplias que abarcaron 251 y 286 pacientes, respectivamente, compararon la acción de la DC40 respecto del placebo (estudios 301 y 302). Un tercer trabajo de menor tamaño (n = 64) comparó el efecto de la DC40 más metronidazol tópico al 1% en gel respecto del placebo más metronidazol tópico al 1% durante 12 semanas, mientras que el último estudio (n = 67) comparó la eficacia del tratamiento combinado con DC40 y metronidazol tópico respecto de la doxiciclina en dosis de 100 mg/día (dosis antibacteriana) más metronidazol al 1% local.

Los 4 trabajos abarcaron pacientes de 18 años o más con rosácea moderada a grave: 8 a 40 pápulas y pústulas, con 2 nódulos o menos. Además, los sujetos debían presentar un puntaje de 2 o más en la Investigator’s Global Assessment (IGA), una valoración subjetiva que cuantifica las manifestaciones clínicas en una escala de 0 (ausencia de lesiones) a 5 puntos (lesiones muy graves, más de 25 pápulas y pústulas, nódulos, eritema perilesional y edema). La gravedad del eritema se determinó con la escala de 5 puntos Clinician’s Erythema Assessment (CEA) en 5 regiones del rostro.

La edad promedio de los enfermos fue de 45 a 47 años y, en todos los trabajos, la gran mayoría fueron de sexo femenino y de origen caucásico. Al inicio, el recuento promedio total de lesiones inflamatorias fue de 20.

En los dos estudios más amplios (301 y 302), la mitad de los pacientes tenían una puntuación IGA de 3 (rosácea moderada) y el 90% tenían un valor de 3 o 4 (rosácea moderada a grave). En el estudio de menor tamaño controlado con placebo, el puntaje promedio en la escala IGA fue de 3 en el grupo asignado a DC40 y de 2.9 en el grupo placebo.

En todas las investigaciones, el parámetro primario de análisis fue la modificación promedio en el recuento de las lesiones inflamatorias -pápulas, pústulas y nódulos. Los cambios promedio en las escalas IGA y CEA, respecto de los valores de inicio, se evaluaron en análisis secundarios.

La administración de DC40 una vez por día se asoció con una eficacia significativamente mayor que la del placebo en los dos estudios más amplios. Después de 16 semanas de terapia, el recuento total de lesiones inflamatorias se redujo considerablemente más en los pacientes que recibieron DC40 en comparación con los asignados al placebo. A las 3, 6 y 12 semanas se registró una disminución sustancial del recuento total de lesiones inflamatorias en los sujetos que recibieron DC40, en comparación con los asignados a placebo.

Los puntajes promedio en la CEA mejoraron significativamente más en el grupo con DC40 respecto del grupo placebo en el estudio 301; en cambio, en el estudio 302, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

En los estudios 301 y 302, el porcentaje de pacientes con una mejoría de 2 o más puntos en la escala IGA después de 16 semanas de terapia fue sustancialmente mayor entre aquellos tratados con DC40 en comparación con los sujetos asignados a placebo. En la investigación 301, el 30.7% frente al 19.4% de los enfermos, respectivamente (p < 0.05), lograron un puntaje de 0 o 1 en dicha escala. En el estudio 302, los porcentajes correspondientes fueron del 14.8% y del 6.3% (p < 0.05).

El tratamiento combinado con DC40 más metronidazol en gel fue más eficaz que el metronidazol en gel solo, con una reducción significativamente mayor del recuento total de lesiones inflamatorias; el beneficio se constató en la cuarta semana (-9.69 y -2.86 lesiones, respectivamente; p < 0.01) y persistió hasta la semana 12.

Entre las semanas 12 (cuando el tratamiento con metronidazol se interrumpió en los dos grupos) y 16, la reducción del recuento total de lesiones inflamatorias persistió significativamente mayor en el grupo asignado a DC40 respecto del grupo placebo (-13.4 y -6.5; p < 0.001).

En el último estudio, la administración de DC40 se asoció con la misma eficacia que el tratamiento con doxiciclina en dosis de 100 mg en combinación con metronidazol tópico al 1%, en pacientes con rosácea moderada a grave.

Tolerabilidad

La terapia con DC40 se toleró muy bien; la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leva a moderada. El 44% de los enfermos del estudio 301 tratados con CD40 en comparación con el 39% de los sujetos asignados a placebo presentaron efectos adversos; el 20% y el 14%, respectivamente, tuvieron manifestaciones adversas posiblemente relacionadas con la terapia. En el estudio 302, los porcentajes correspondientes fueron del 66% y 51% y del 22% y 15%. No se registraron casos de fotosensibilidad ni de candidiasis vaginal entre los pacientes asignados a la DC40.

El perfil de tolerabilidad asociado con la DC40 fue considerablemente más favorable que el del tratamiento con 100 mg diarios de doxiciclina. Seis pacientes del primer grupo frente a 26 de los asignados a la dosis mayor presentaron diversos efectos adversos: náuseas, cefaleas, influenza, rinofaringitis, urticaria, diarrea, dolor esofágico, vómitos, dolor abdominal y dolor abdominal superior. Asimismo, una cantidad menor de individuos tratados con la dosis más baja refirió efectos adversos de intensidad moderada. Si bien no se registraron casos de fotosensibilidad, los pacientes deben recibir las recomendaciones apropiadas.

Dosis y administración

La DC40 está indicada para el tratamiento de la rosácea con pápulas y pústulas; la medicación debe ingerirse por la mañana, con el estómago vacío (al menos una hora antes o 2 horas después ingerir alimentos); posteriormente, el enfermo debe tomar una cantidad considerable de agua. En los pacientes con insuficiencia renal no es necesario el ajuste de la dosis; en cambio, debe tenerse precaución en los enfermos con daño hepático. No se conoce el perfil de tolerabilidad asociado con tratamientos de más de 9 meses de duración.

El preparado de DC40 está aprobado para el tratamiento de la rosácea en varios países, entre ellos los Estados Unidos y varias naciones de la Unión Europea. Más aún, representa la única opción de terapia oral aprobada por la Food and Drug Administration y por la EMEA para la rosácea, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología