La Doxorrubicina Liposomal Pegilada es Menos Tóxica que la Doxorrubicina Convencional y Podría ser Particularmente Util en Algunas Pacientes con Cáncer de Mama Metastático

• AUTOR: Verma S, Dent S, Safra T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Metastatic Breast Cancer: The Role of Pegylated Liposomal Doxorubicin after Conventional Anthracyclines
• CITA:Cancer Treatment Reviews 34(5):391-406, Ago 2008
• MICRO: Las antraciclinas son fármacos de primera elección en el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, la cardiotoxicidad limita su utilidad y las nuevas terapias en el caso de recidiva. La doxorrubicina liposomal con metoxipolietilenglicol se asocia con cardiotoxicidad más reducida y podría ser especialmente útil en algunos subgrupos con cáncer de mama metastático.

Introducción

En el tratamiento del cáncer de mama, las antraciclinas ocupan un papel fundamental. Sin embargo, la cardiotoxicidad asociada con estos fármacos limita su indicación. Los estudios han mostrado que el riesgo de efectos cardíacos adversos aumenta de manera considerable con una dosis acumulada de doxorrubicina de 450 a 550 mg/m² o > 900 mg/m² en el caso de epirrubicina; sin embargo, cada vez hay más información que sugiere que incluso dosis sustancialmente más bajas también son riesgosas en este sentido. La cardiotoxicidad es un aspecto de particular importancia en las pacientes con cáncer de mama HER2+ que reciben tratamiento con trastuzumab y antraciclinas. Aunque el riesgo parece ser mayor cuando estas dos drogas se administran simultáneamente, también está presente cuando se utiliza una después de la otra. Por estos motivos, no se suele indicar un nuevo tratamiento con antraciclinas o sólo se utiliza un curso corto cuando hay recaída tumoral, un punto de importancia decisiva si se tiene en cuenta que el riesgo de recaída, inclusive en mujeres con cáncer de mama incipiente, es cercano al 30% a los 5 años y del 53% a los 15 años. Ninguno de los fármacos que se utilizan en las mujeres con metástasis de cáncer de mama es curativo; de allí la necesidad de conocer con precisión el verdadero perfil de toxicidad de un nuevo tratamiento con antraciclinas.

La doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) con metoxipolietilenglicol es la droga encapsulada en liposomas y estabilizada mediante el agregado de metoxipolietilenglicol en la superficie. En los estudios de fase III en mujeres con cáncer de mama metastático (CMM), la DLP fue eficaz y se asoció con menor riesgo de toxicidad en comparación con la doxorrubicina convencional. Se registró una baja incidencia de cardiotoxidad, incluso con dosis acumuladas de DLP superiores a los 500 mg/m², un hecho que permitiría nuevamente la utilización de antraciclinas en pacientes con CMM. En esta oportunidad, los autores realizaron una revisión sistemática de los trabajos con DLP en el CMM.

Métodos

Se efectuó una búsqueda de estudios clínicos en Medline (desde 1995 hasta 2007) y entre los resúmenes presentados en las reuniones científicas de las sociedades de oncología. Sólo se consideraron los trabajos de fase III controlados y aleatorizados y los de fase II con más de 20 pacientes. Los criterios de valoración analizados fueron el índice de respuesta, el tiempo hasta la progresión (TP), la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la seguridad, especialmente en términos cardíacos.

Resultados

Se identificaron 8 estudios de fase II y 3 de fase III que reunieron los criterios de inclusión y emplearon la DLP como monoterapia. Además se encontraron 17 estudios de fase II con grupo único; en estos trabajos la DLP se administró en combinación con diversos antineoplásicos. También se evaluó la DLP en combinación con el trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+.

Estudios aleatorizados de fase III

En ellos, la DLP se comparó con la doxorrubicina convencional y con la vinorelbina o con la mitomicina más vinblastina. La DLP fue igual de eficaz pero más segura. En otro estudio, se comparó la conducta expectante con la terapia de mantenimiento con DLP después del tratamiento de primera línea con doxorrubicina convencional más docetaxel. La terapia de mantenimiento se asoció con mejor TP y con riesgo leve de disfunción cardíaca en comparación con la conducta expectante.

DLP en comparación con la doxorrubicina convencional

En un estudio multicéntrico que abarcó 509 mujeres con CMM sin tratamiento se comparó la DLP (n = 254) en dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas con doxorrubicina convencional (n = 255). Alrededor del 15% de las mujeres de cada grupo recibió previamente terapia convencional con antraciclinas. Los factores de riesgo cardiovascular (irradiación mediastinal, antecedente de enfermedad isquémica, hipertensión y edad por encima de los 65 años) estuvieron presentes en un 50% de las pacientes de cada grupo. En las mujeres que recibieron DLP o doxorrubicina convencional, el índice global de respuesta, la SLP (33% en comparación con 39%; 6.9 y 7.8 meses; hazard ratio [HR] de 1.0) y la SG (21 meses y 22 meses; HR de 0.94) fueron semejantes. Aunque más pacientes asignadas a la DLP interrumpieron el tratamiento por efectos adversos, la frecuencia de eventos cardíacos fue más baja en este grupo (2% contra 14%). Ochenta y cuatro mujeres tratadas con doxorrubicina convencional (19%) presentaron un descenso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI); 10 de ellas tuvieron síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Diez mujeres asignadas a la DLP (4%) presentaron disminución de la FEVI, pero ninguna tuvo manifestaciones compatibles con ICC. Dos mujeres de cada grupo presentaron síntomas sin una reducción de la FEVI. Las pacientes tratadas con doxorrubicina convencional presentaron un riesgo significativamente mayor de eventos cardíacos (HR de 3.16; p < 0.001). Con una dosis acumulada de antraciclinas de 500 mg/m², el riesgo de cardiotoxicidad fue del 40% en el grupo de tratamiento convencional y del 11% entre las pacientes que recibieron DLP. El síndrome de manos y pies (SMP) fue el efecto adverso más frecuente en las mujeres que recibieron DLP; si bien no se detectaron casos grado 4, el 17% presentó SMP grado 3. Las náuseas, los vómitos, la alopecia y la toxicidad hematológica fueron más frecuentes en el grupo que recibió doxorrubicina convencional, mientras que la mucositis y la estomatitis fueron más frecuentes en el grupo de DLP. Los resultados sugieren que la DLP puede administrarse con seguridad en las pacientes con CMM; este esquema se asocia con un riesgo sustancialmente menor de cardiotoxicidad respecto de la doxorrubicina convencional.

DLP en las pacientes refractarias a los taxanos

En este estudio de fase III se evaluaron 301 mujeres con CMM y enfermedad progresiva, a pesar del tratamiento con taxanos. Las pacientes fueron asignadas a la monoterapia con DLP en dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas o a otro fármaco (vinorelbina o mitomicina C más vinblastina). Alrededor del 40% de las pacientes de cada grupo presentó resistencia primaria a las antraciclinas. El índice global de respuesta fue del 10% y del 12% en las mujeres que recibieron DLP u otro esquema, respectivamente; en igual orden, la SLP fue de 2.9 y 2.5 meses. No obstante, la SG fue algo mejor con la DLP (11 meses en comparación con 9 meses; HR de 1.05; p = 0.71). El 37% de las pacientes asignadas a este último esquema presentó SMP; en el 19% fue de grado 3 o 4. En cambio, no se registraron efectos adversos cardíacos ni otros eventos grado 3 o 4. El 15% presentó disminución en la FEVI.

Tratamiento de mantenimiento con DLP

El Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) realizó un estudio de fase III destinado a evaluar el efecto del tratamiento de mantenimiento con DLP sobre el TP en mujeres que habían logrado una respuesta parcial o completa, o que tenían enfermedad estable después de la terapia secuencial de primera línea con antraciclinas y taxanos. Las pacientes fueron asignadas en forma aleatoria a DLP en dosis de 40 mg/m² cada 4 semanas en un total de 6 ciclos o a observación. Dos mujeres del primer grupo (3%) presentaron un descenso de la FEVI a menos del 50%, pero ninguna tuvo ICC. El 5% tuvo SMP grado 3; el 12% presentó neutropenia grado 3 o 4; el 1% tuvo reacciones locales y el 5% presentó mucositis. No se registró ningún caso de cardiotoxicidad grado 3 o 4. La mediana del TP fue significativamente más prolongada en el grupo que recibió DLP (13.2 contra 10.0 meses; p = 0.0005). A partir de los resultados de éste y de otros trabajos, la GEICAM utilizará en las investigaciones futuras 6 cursos de terapia de mantenimiento con DLP en las mujeres con CMM y respuesta al tratamiento.

Estudios aleatorizados de fase II con monoterapia

El primero de ellos comparó diversos esquemas de DLP (60 mg/m² cada 6 semanas frente a 50 mg/m² cada 4 semanas) en pacientes con CMM. El segundo brindó resultados preliminares de la comparación de DLP con docetaxel como terapia de primera línea en mujeres con CMM.

El objetivo de la primera investigación fue evaluar la toxicidad de dos esquemas de terapia con DLP. Alrededor de la tercera parte de las pacientes de cada grupo había recibido tratamiento quimioterápico con anterioridad, aunque el porcentaje tratado con antraciclinas fue bajo, del 5% en el grupo de 60 mg/m² cada 6 semanas y de 12% en el grupo de 50 mg/m² cada 4 semanas (grupos A y B, respectivamente). No se observó respuesta completa en ningún caso, pero el 29% y el 31% de las pacientes de los grupos A y B, respectivamente, tuvieron respuesta parcial. Los dos esquemas se asociaron con un perfil diferente de toxicidad: en el grupo A se constató una mayor frecuencia de estomatitis grado 3 o 4 (35%, en comparación con un 14% en el grupo B) y una menor incidencia de SMP grado 3 o 4 (menos del 2% y 16%, en igual orden). Los resultados de esta investigación confirman que las dosis más bajas de DLP son igual de eficaces que las dosis más elevadas, pero se asocian con mejor perfil de seguridad.

En el estudio que comparó la DLP con el docetaxel, las pacientes antes habían recibido terapia adyuvante con taxanos o con antraciclinas; la dosis acumulada de doxorrubicina fue inferior a los 360 mg/m². Después de 2.5 ciclos de tratamiento (mediana) con DLP y de 4 ciclos con docetaxel, el índice de respuesta fue semejante (17% y 22%, respectivamente). La SLP y la SG también tendieron a ser mayores con la DLP (6.9 y 5.4 meses; p = 0.60 y 15.8 meses y 13.6 meses, respectivamente; p = 0.5805). La toxicidad hematológica grado 3 o 4 fue similar en los dos grupos, pero las pacientes que recibieron docetaxel requirieron más transfusiones que las asignadas a DLP (11% en comparación con un 6%, respectivamente). Las internaciones también fueron más comunes en el primer grupo (35% contra 17%). Por su parte, el docetaxel se asoció más frecuentemente con toxicidad no hematológica grado 3 o 4 (fatiga y artralgias). Por el contrario, la estomatitis grado 3 o 4 y el SMP fueron más frecuentes en las pacientes que recibieron DLP (5% frente a 14% y 5% comparado con 11%, respectivamente). Los datos indican que en mujeres con CMM, la DLP es igual de eficaz pero más segura que el docetaxel.

Estudios de fase II de terapia combinada

La quimioterapia combinada habitualmente se indica en pacientes con enfermedad que pone en peligro la vida, en las mujeres con compromiso visceral sintomático y en las pacientes con tumores rápidamente progresivos. La utilización de la DLP en esquemas combinados es interesante porque su perfil de toxicidad no se superpone con el de ningún otro fármaco habitualmente empleado en estas situaciones. Diversos estudios evaluaron el efecto de la DLP en dosis de 25 a 35 mg/m² cada 3 semanas en combinación con ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel o trastuzumab, entre otros.

El índice de respuesta varió entre un 31% y un 75%; las cifras más altas por lo general se observaron en las pacientes sometidas a terapia de primera línea por CMM, a pesar del tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. Aunque se detectaron algunos casos de disminución de la FEVI, pocas pacientes presentaron ICC. La incidencia de SMP de grado 3 o 4 varió ampliamente entre los diferentes ensayos.

DLP más trastuzumab

El tratamiento convencional en las mujeres con cáncer de mama incipiente HER2+ incluye esquemas con antraciclinas seguidos del trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra el HER2. Las dos clases de fármacos se asocian con cardiotoxicidad y debido a que el riesgo es mayor cuando se los utiliza simultáneamente, por lo general se utiliza un agente después del otro. El esquema secuencial se asocia con un índice de cardiotoxicidad del 2.9% al 18%. En las recidivas, las antraciclinas habitualmente se evitan o se emplean regímenes abreviados si las pacientes han recibido antraciclinas más trastuzumab como régimen adyuvante.

En un estudio de fase II se evaluó el tratamiento combinado con DLP en dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas y una dosis estándar de trastuzumab en 30 mujeres con CMM HER2+. Trece pacientes habían recibido con anterioridad terapia adyuvante con antraciclinas. El índice de respuesta global fue del 52% y la mediana de la SLP fue de 12 meses. El SMP grado 3 y la neutropenia grado 3 o 4 fueron los efectos adversos más comunes (30% y 27% de los casos, respectivamente). Ninguna paciente presentó ICC sintomática, aunque 3 mujeres tuvieron una disminución de la FEVI.

Un segundo trabajo de fase II evaluó la seguridad cardiológica de la DLP en dosis de 40 mg/m² cada 4 semanas más docetaxel y trastuzumab como terapia de primera línea en mujeres con CMM HER2+. Los resultados se compararon con los de un grupo con cáncer de mama HER2- tratado con DLP más docetaxel. Ninguna paciente presentó ICC. Después de 8 ciclos de tratamiento, el 36% del grupo HER2- y el 56% de las pacientes con tumores HER2+ presentaron disfunción cardíaca grado 1 o 2. A los 30 días de completada la terapia, el 11% de las primeras en comparación con el 50% de las segundas todavía reunía criterios de disfunción cardíaca grado 1 o 2. Los resultados sugirieron que el agregado del trastuzumab a la DLP y al docetaxel aumenta el riesgo de cardiotoxicidad.

Otro estudio de fase II realizado en 12 pacientes con CMM recurrente HER2+ reveló que después del tratamiento con DLP, una paciente presentó ICC grado 3, y 3 mujeres tuvieron disfunción ventricular grado 2. La función cardíaca mejoró en las 4 pacientes después del estudio.

Resumen y conclusiones

Los estudios de fase II con DLP como único agente de tratamiento en el CMM mostraron que el fármaco es eficaz; los índices de respuesta variaron entre un 13% y un 33%. La eficacia se mantiene en pacientes que ya han recibido otros tratamientos, aunque la respuesta suele ser menor en aquellas tratadas de manera intensiva y en las mujeres que recibieron antraciclinas con anterioridad. El SMP es el efecto adverso más preocupante. Probablemente, señalan los autores, los esquemas con no más de 10 mg/m²/semana se asocien con menor toxicidad. La neutropenia y la mucositis son otros efectos adversos frecuentes.

Los estudios comparativos aleatorizados demostraron que la DLP tiene una eficacia similar y un perfil más aceptable de toxicidad en comparación con la doxorrubicina convencional, con el docetaxel, con la vinorelbina o con la mitomicina C más vinblastina. En los estudios de fase III, los índices de respuesta fueron del 33% en las pacientes que no habían recibido antraciclinas previamente y del 10% en las pacientes refractarias a los taxanos. El perfil de toxicidad de la DLP fue similar al que se observó en los estudios de fase II. La ICC fue infrecuente, pero en alrededor del 15% de las mujeres se constató una caída asintomática de la FEVI. En un trabajo quedó confirmada la mejor tolerancia de la DLP respecto de la doxorrubicina convencional en todos los subgrupos de mujeres, inclusive en aquellas con un elevado riesgo basal de cardiotoxicidad. Las pacientes que recibieron doxorrubicina convencional tuvieron al menos 3 veces más riesgo de tener un evento cardíaco. En virtud de su perfil de seguridad, la DLP podría ser particularmente útil en pacientes de edad avanzada, como terapia de mantenimiento y en las pacientes con CMM HER2+ en combinación con trastuzumab.

En opinión de los especialistas, la información en conjunto sugiere que la DLP es una alternativa interesante a las antraciclinas convencionales en el CMM y los estudios futuros serán de gran ayuda para definir con mayor precisión el papel de este preparado en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Especialidad: Bibliografía - Oncología