La Estimulación Dopaminérgica Transdérmica Continua en Pacientes con Enfermedad de Parkinson Avanzada Podría Ser Beneficiosa en Relación con las Complicaciones Motoras Asociadas con el Uso de Levodopa

• AUTOR : Verhagen Metman L, Gillespie M, Chase T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Continuous Transdermal Dopaminergic Stimulation in Advanced Parkinson’s Disease
• CITA : Clinical Neuropharmacology 24(3):163-169, 2001
• MICRO : Las complicaciones motoras asociadas con el uso de levodopa por vía oral en la enfermedad de Parkinson avanzada resultan en una discapacidad progresiva. El uso de un parche con liberación continua de un agonista dopaminérgico mejoraría esta complicación clínica.

Introducción

La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) pierden los beneficios asociados con el uso de levodopa debido a la aparición de complicaciones motoras (fenómenos «on-off»), que son fuente de discapacidad progresiva. La gravedad de este problema derivó en la elaboración de dos estrategias. La primera consiste en diferir el uso de levodopa y utilizar, en su lugar, agonistas dopaminérgicos de acción más prolongada. Esta estrategia parece retrasar la aparición de las complicaciones motoras, aunque puede verse limitada por la eficacia sintomática insuficiente. La segunda es el uso de dispositivos de administración de fármacos dopaminérgicos, ya que se señaló que la administración pulsátil de levodopa por vía oral contribuye a la aparición de las complicaciones motoras. Aun no hay datos acerca de esta última estrategia, por la falta de dispositivos que permitan una administración continua, eficaz y no invasiva de agentes dopaminérgicos durante períodos prolongados.

Si bien se demostró que la administración continua por vía intravenosa o a través de sonda duodenal de levodopa o subcutánea de agonistas dopaminérgicos (apomorfina o lisurida) disminuye las fluctuaciones y las disquinesias, estas modalidades no resultan prácticas o aceptables para pacientes que inician su tratamiento.

Una manera novedosa de administración continua es el uso de sistemas transdérmicos. Según un estudio reciente, el agonista dopaminérgico D2 liposoluble N-0923 apareció como una alternativa promisoria, pero solo logró efectos ahorradores de levodopa modestos. El sistema fue entonces modificado para lograr mayores concentraciones plasmáticas, y combinado con N-0923; se denominó «rotigotina CDS». Este producto lograría niveles plasmáticos estables del agonista en voluntarios sanos. En este trabajo los autores analizan el potencial de rotigotina CDS como reemplazo seguro de levodopa en pacientes con EP avanzada, con un esquema de escalamiento de dosis de corto plazo.

Métodos

Se eligieron 10 pacientes con EP avanzada complicada con fluctuaciones motoras y disquinesias para participar en este estudio de 4 semanas. Los criterios de inclusión comprendieron la capacidad de los pacientes para reconocer los períodos de «off», «on» con disquinesia y «on» sin disquinesia; para tomar una dosis de levodopa/carbidopa ante fenómenos «off»; para comunicar este requerimiento al personal de enfermería y para completar un diario en el que registrasen su estado físico durante cada hora de vigilia. El grupo incorporó a 8 hombres y 2 mujeres; la media de edad fue de 62 ± 2 años (intervalo 47-71); la duración media de los síntomas era de 12 ± 1.1 años (6-17); la gravedad de la enfermedad (por escala de Hoehn-Yahr aplicada al estadio «off»), de 3.1 ± 0.2; tiempo de tratamiento con levodopa, 10 ± 1.2 años; y dosis diaria de levodopa,

1 045 ± 151 mg (400 a 1 800).

El estudio incluyó un período de selección (días 0 a 7), un período de escalamiento de dosis (días 1 a 16), un período de mantenimiento (días 17 a 29), y un período de seguimiento de seguridad (días 30 a 57). Los participantes fueron ingresados al National Institute for Health Clinical Center el día 0 y durante el período de mantenimiento, y salieron entre el día 24 y 28. En el día 1, se aplicaron parches de placebo durante 2 horas, y luego la primera aplicación de rotigotina CDS. Las dosis se incrementaron en 10 cm2 cada 2 o 3 días desde 20 cm2 (9 mg) hasta la dosis máxima tolerada con un objetivo predefinido de 80 cm2, la cual se continuó durante el período de mantenimiento. En caso de aparición de eventos adversos (EA) significativos, se interrumpía el período de escalamiento de dosis y se iniciaba el de mantenimiento con la dosis previamente tolerada. Esto acortaba el período de escalamiento, pero no el de mantenimiento.

Los parches se aplicaron en el cuadrante superior derecho o izquierdo del abdomen, y se cambiaban cada 24 horas.

En cuanto a la levodopa/carbidopa, su dosis se disminuyó mientras se mantuviese la misma o mejor movilidad. Podían tomarla apenas se reconocieran en un período «off», y se instaba a los participantes a que consideraran la necesidad de tomarla en cada evaluación horaria.

No se modificaron los fármacos concomitantes; 5 pacientes recibían agonistas dopaminérgicos; 4 amantadina; 2, deprenyl; y 2, tolcapone. Todos fueron suspendidos la noche anterior al incremento en la dosis de rotigotina CDS, después de las 23 horas y se retomaron luego de las 8 horas, una vez completada la evaluación por UPDRS.

Los pacientes registraron diariamente en forma horaria sus períodos «on», «on» con disquinesia, «off», y de sueño, así como la toma de medicamentos. Durante el tiempo de internación, las enfermeras hacían controles horarios y también los registraban.

Se efectuó la evaluación motora mediante el UPDRS-III el día 1 (antes y después de la aplicación del parche de placebo) para establecer un puntaje inicial de «off» y el efecto placebo, y después cada mañana antes del escalamiento de dosis, y al final del período de mantenimiento.

El criterio principal de eficacia fue la dosis diaria de levodopa (mg/d). Los criterios secundarios fueron el tiempo transcurrido en estado «on» sin disquinesia, «on» con disquinesia y «off». Se registraron los síntomas motores mediante el UPDRS-III en ausencia de levodopa (por 10 horas), pero con rotigotina CDS.

Se determinaron en forma horaria la presión arterial y la frecuencia cardíaca durante la vigilia; se efectuaron electrocardiogramas dos veces/día; se inspeccionaron los sitios de aplicación y se tomaron muestras de sangre para análisis en forma semanal. Se tomaron muestras de sangre para determinar los niveles de rotigotina CDS 23 horas después de la aplicación del parche en los días de escalamiento, así se reflejaba la dosis aplicada el día antes. Se tomó otra muestra adicional 4 horas después de colocado el parche con la dosis máxima.

Se compararon los valores iniciales con los promedios obtenidos al momento de la dosis más alta de rotigotina CDS. Debido al pequeño tamaño de la muestra, los resultados se expresaron en medianas e intervalos.

Resultados

En total, 7 participantes cumplieron con los criterios para su inclusión en el análisis final. Todos completaron el estudio con la dosis de 80 cm2 de rotigotina CDS. Hubo 2 abandonos de tratamiento; en un caso por exacerbación de un cuadro alucinatorio previo, que obligó a la disminución de la dosis de rotigotina CDS en dos oportunidades, lo que comprometía la estabilidad de la dosis de levodopa y limitaba la disponibilidad de datos con dosis estables de rotigotina CDS. En el otro caso, se terminó prematuramente por errores de interpretación de los datos electrocardiográficos. El análisis posterior de estos indicó que las fluctuaciones identificadas en el intervalo QTc no obedecieron al fármaco. Un tercer participante completó el período de mantenimiento, pero sus dosis de levodopa no pudieron ajustarse adecuadamente, lo que derivó en períodos de «off» prolongados que alternaban con otros de «on» con disquinesia, junto con registros no evaluables en el diario.

Las dosis máximas de rotigotina CDS permitieron disminuir significativamente las dosis de levodopa. Los requerimientos promedio de esta se redujeron de 1 400 mg/día a 400 mg/día (mediana de 53%; intervalo 33% a 98%; p = 0.018).

Los períodos de «on» con disquinesia disminuyeron en la mayoría de los casos, pero sin alcanzar diferencias significativas (mediana de reducción de 45%; intervalo de 100% a -63%; p = 0.102). Cabe destacar que 2 participantes no reconocieron siempre la disquinesia; sus puntajes iniciales bajos para «on» con disquinesia impidieron ver mejoras.

Los períodos de «on» sin disquinesia aumentaron en la mayoría de los casos sin alcanzar diferencias significativas (mediana de 62%; intervalo de 329% a -16%; p 0.063).

Los períodos en «off» disminuyeron considerablemente en todos los pacientes, salvo uno. La disminución resultó estadísticamente significativa para el grupo en su conjunto (mediana de 37%; intervalo de 100% a -7%; p = 0.028).

Los puntajes del UPDRS-III no se modificaron con las dosis máximas (mediana de mejora de 11%; intervalo de 26% a -73%; p = 0.612), y no mostraron diferencias antes y después de la aplicación de los parches con placebo (p = 0.89).

Se detectaron EA leves y transitorios en 7 participantes. Los de tipo dopaminérgico incluyeron náuseas (4 pacientes), mareos (5), alucinaciones (3), confusión (2) y sueños vívidos (1). Se resolvieron espontáneamente o con la disminución de la dosis de levodopa, y ninguno resultó limitante de dosis. Las reacciones dérmicas incluyeron prurito en el sitio de aplicación (6 pacientes), eritema (6) y erupciones cutáneas (1).

Tanto la presión arterial como la frecuencia cardíaca se mantuvieron estables y no hubo cambios electrocardiográficos. Las alteraciones en las pruebas de laboratorio incluyeron elevaciones leves y transitorias de transaminasas (2 pacientes) y creatínquinasa muscular (1 paciente con disquinesia grave) que se normalizaron sin mediar conducta específica.

Las evaluaciones farmacocinéticas indicaron curvas de dosis-concentración lineales. En uno de los dos casos analizados, se tomó una muestra adicional a las 4 horas después de la aplicación del parche de 80 cm2, y se observó que los niveles de rotigotina CDS se encontraban entre los correspondientes a las 23 horas después de la aplicación de los de 70 y 80 cm2.

Con las dosis evaluadas, no se observó una meseta en la relación entre la dosis de rotigotina CDS y el porcentaje de reducción de la de levodopa.

Discusión

En este estudio, la estimulación dopaminérgica constante con rotigotina CDS permitió una reducción > 50% en la dosis de levodopa con mantenimiento de la eficacia motora en pacientes con EP avanzada. Se observó una clara relación dosis-respuesta entre ambos parámetros. Además, 6 de 7 individuos redujeron el tiempo en «off», y 5 de 7 aumentaron el tiempo en «on» sin disquinesia; esto sugiere un efecto beneficioso global del agonista transdérmico sobre las complicaciones motoras en conjunto con levodopa. Por el contrario, los puntajes referidos a la función motora por la mañana antes de recibir la dosis de levodopa no difirieron de los iniciales, incluso con la dosis máxima de rotigotina CDS. En estos estadios de la enfermedad, los pacientes responden al estímulo dopaminérgico en forma de «todo o nada». Las dosis usadas de rotigotina CDS fueron menores que las que inducen el estado «on». Sobre la base de la relación dosis-respuesta observada, con un buen perfil de EA, parece justificado intentar usar dosis más altas. Solo uno de los dos pacientes que no completaron el estudio con las dosis máximas tuvo efectos limitantes de dosis (exacerbación de alucinaciones previas). En un caso no pudo estabilizarse la dosis de levodopa con el uso del parche; esta respuesta frágil podría atribuirse a lo avanzado de su enfermedad. Cabe destacar que el escalamiento de la dosis fue más rápido que los esquemas de titulación recomendados para los agonistas dopaminérgicos actualmente disponibles. La investigación de dosis más altas de rotigotina CDS permitiría evaluar su potencial como monoterapia.

Los datos farmacocinéticos sugieren una relación lineal entre la dosis del parche y las concentraciones plasmáticas. Las diferencias entre los 2 participantes evaluados en este sentido podrían deberse a diferencias en el peso (72 kg y 57 kg); también podrían intervenir diferencias en las características cutáneas. Cabe destacar que las concentraciones más altas no se asociaron con EA.

Conclusiones

Los resultados informados resultan alentadores y ameritan nuevas investigaciones. Las dosis analizadas pueden servir como coadyuvantes en la EP avanzada. Estudios que evalúen dosis más altas podrán determinar la posibilidad de su uso como monoterapia; estudios en poblaciones con enfermedad más leve definirán si la estimulación dopaminérgica continua desde el inicio del tratamiento puede atenuar los síntomas. Por último, trabajos de largo plazo probarán si la estimulación dopaminérgica continua evita las complicaciones motoras asociadas con la administración pulsátil de levodopa.

Especialidad: Bibliografía - Neurología