La Evaluación Hematológica es Insustituible para el Control de los Pacientes que Reciben Tiopurinas

• AUTOR : Raj L, Hawthorne A
• TITULO ORIGINAL : Optimising Use of Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease
• CITA : Frontline Gastroenterology 1(1):44-51, Abr 2010 
• MICRO : Se analizan los aspectos farmacológicos y se enfatiza en la necesidad de la evaluación enzimática, hematológica y de los metabolitos de las tiopurinas para llevar a cabo una terapia segura y eficaz en la enfermedad inflamatoria intestinal.

Introducción

La comprensión de la genética de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha destacado el papel de las alteraciones innatas de la inmunidad que participan en su fisiopatología.

Sin embargo, la terapéutica aún se apoya en los agentes antiinflamatorios e inmunosupresores; los más empleados son las tiopurinas (TP): la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP). Estas drogas tienen comienzo de acción lento y se ha demostrado que ambas previenen la recurrencia clínica y endoscópica de la enfermedad de Crohn en los pacientes operados. Además, estos agentes se utilizan cada vez en forma más precoz en los pacientes con una enfermedad de Crohn diseminada que requiere más de un ciclo de corticoides o en aquellos con enfermedad grave. Su indicación es menos frecuente en los individuos con colitis ulcerosa, si bien en un metanálisis se demostró que son útiles para mantener la remisión de la colitis ulcerosa en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con mesalazina o que dependen de los corticoides.

Farmacología y farmacogenética

Hace más de 50 años, la 6-MP fue indicada inicialmente para el tratamiento de las neoplasias hematológicas. Esta droga sufre un importante efecto metabólico de primer paso mediado por la xantino oxidasa en el intestino y el hígado; por esta razón se desarrolló la AZA, un derivado imidazólico que se comporta como prodroga que incrementa su biodisponibilidad. Aproximadamente el 80% de la AZA absorbida se transforma en 6-MP y luego es metabolizada por tres enzimas, una de ellas es la TP metiltransferasa (TPMT). La actividad de esta enzima depende de los genes que la codifican; existen tres variantes: los homocigotas para un gen de elevada actividad, los heterocigotas que poseen actividad intermedia y los homocigotas para el gen de menor actividad. De este modo, la actividad de la TPMT es uno de los factores que influyen en la eficacia y la mielotoxicidad de estas drogas.

Evaluación de la acción de las TP

La enzima de menor actividad se asocia con concentraciones elevadas del nucleótido 6 tioguanina y, por consiguiente, con mayor riesgo de mielosupresión. Por otra parte, la actividad elevada de la TPMT aumenta los requerimientos de estas drogas para alcanzar la respuesta terapéutica. Por esta razón, en algunos centros se evalúan los niveles de esta enzima antes de iniciar el tratamiento con las TP, lo que está justificado en aquellos pacientes que tienen alto riesgo de mielotoxicidad fatal. En los individuos con baja actividad de la TPMT estaría contraindicado el uso de estos agentes Los sujetos que poseen una enzima de actividad intermedia requerirían la reducción en un 50% de la dosis. Los autores señalan que si se conoce que el paciente posee TPMT de elevada actividad, se deberían indicar dosis mayores de TP con el objetivo de maximizar la respuesta clínica. Dada la existencia de los genotipos mencionados, se prefiere determinar la actividad de la TPMT en los eritrocitos, lo que puede verse afectado por los alimentos, las interacciones farmacológicas, la uremia y las transfusiones de sangre. La evaluación de la actividad de la TPMT permite evitar complicaciones fatales de esta terapia y, por lo tanto, reducir el costo asociado con su empleo. La determinación de los metabolitos 6-tioguanina y 6-metilmercaptopurina es útil en los pacientes que responden de manera escasa a la terapéutica o que presentan alteraciones de la función hepática.

Los autores advierten que la mielosupresión que se produce durante este tratamiento no puede atribuirse exclusivamente a la disminución de la actividad enzimática, dado que algunos virus como el parvovirus B19 y el de la varicela también pueden colaborar en la aparición de leucopenia. La determinación de la TPMT no sustituye la evaluación hematológica regular.

Aproximadamente el 40% de los pacientes no responde a la dosis usual de AZA de 2 mg/kg/día o la dosis equivalente de 6-MP y aquellos que no responden a las dosis bajas suelen beneficiarse con el incremento escalonado de la dosificación hasta alcanzar la concentración mencionada. La dosis que se desea alcanzar debería ajustarse sobre las bases de los niveles de TPMT.

Evaluación hematológica

La supresión de la médula ósea puede producirse en cualquier momento del tratamiento con TP e incluso hasta meses o años después de su suspensión. La frecuencia de esta complicación es variable y oscila entre el 5% y el 13%. El mejor mecanismo de evaluación consiste en el recuento de las células en la sangre. Los autores aclaran que no existe acuerdo en cuanto a la frecuencia con la que esta evaluación debería efectuarse, pero sugieren que el ajuste de la dosificación debe realizarse sobre la base del recuento leucocitario; así, si éste es menor de 3.5 x 109/ml, la dosis debe reducirse y si cae por debajo de 3 x 109/ml, el tratamiento debe interrumpirse. No se observaron ventajas al emplear como parámetro el recuento de neutrófilos o de linfocitos, en tanto que hallaron una fuerte correlación entre la extensión del tratamiento con 6-MP, la leucopenia inducida por estas drogas y el resultado clínico. También encontraron que no existe correlación entre la leucopenia y el índice de recaídas.

Efectos adversos no hematológicos

Se los clasifica en dos grupos: el tipo A depende de la dosis y resulta lógico desde el punto de vista farmacológico. Estos efectos adversos están asociados con la formación de metabolitos tóxicos que suele producirse en los 2 primeros meses de tratamiento. Sus síntomas incluyen malestar general, náuseas y vómitos y hepatotoxicidad, que mejoran al suspender el tratamiento.

Las reacciones de tipo B corresponden a fenómenos de hipersensibilidad en forma independiente de la dosis, que aparecen entre las 2 y 4 semanas de iniciado el tratamiento. Estas reacciones incluyen los siguientes síntomas: fiebre, erupción cutánea y artralgias. La pancreatitis y la hepatitis inducida por TP parecen de origen idiosincrático.

En los pacientes que experimentaron reacciones adversas de la AZA, un nuevo tratamiento con esta droga causará las mismas reacciones, por lo que la 6-MP puede ser una opción útil, con un índice de tolerancia entre el 48% y 77%. Los autores postulan que algunos de los efectos adversos de la AZA se relacionan con su anillo imidazólico. Se ha informado que el 71% de los pacientes que presentaban hepatotoxicidad por AZA toleraron la 6-MP. La evaluación de los metabolitos plasmáticos permite identificar los pacientes que tienen una tasa diferencial de metabolización y que pueden beneficiarse con la división, la reducción o la dosificación y el agregado alopurinol.

El antimetabolito tioguanina se ha utilizado para evitar la acumulación de los metabolitos hepatotóxicos de la 6-MP. Si bien se ha demostrado su eficacia, la seguridad fue evaluada a corto plazo. La tioguanina puede provocar hiperplasia nodular regenerativa hepática y conducir a la hipertensión portal no cirrótica. El empleo de esta droga debe limitarse a centros especializados con experiencia en la evaluación de los metabolitos en las siguientes circunstancias: en la pancreatitis inducida por AZA y en los pacientes que no pueden recibir otras drogas o ser sometidos a cirugía. La hiperplasia nodular regenerativa también se observó en pacientes que recibían AZA, lo que se asoció con el sexo masculino y la EII de tipo constrictiva.

Infecciones

No son una complicación frecuente en ausencia de leucopenia. Las TP aumentan el riego de infecciones virales como aquellas provocadas por herpes zóster y citomegalovirus. Los cuadros más graves se observan cuando las TP se asocian con el tratamiento con corticoides. El empleo de las primeras no incrementa el riesgo de infecciones posoperatorias en los pacientes con EII sometidos a cirugías programadas, pero están contraindicadas las vacunas elaboradas con virus vivos. Antes de emplear estas drogas se requiere la realización de una historia clínica cuidadosa referida a las inmunizaciones y a la evaluación serológica. Si el paciente es seronegativo para la hepatitis B y la varicela, debería ser vacunado.

Riesgo de linfomas y de otras neoplasias

Los estudios epidemiológicos sobre el empleo de AZA en los pacientes trasplantados han permitido considerar esta droga como un carcinógeno para los seres humanos. La mayor parte de estos cánceres asociados con trasplantes están relacionados con la activación mediada por virus oncogénicos y resultan similares a las neoplasias de los pacientes infectados por VIH. Se ha postulado que las TP aumentan el riesgo de carcinoma de células escamosas de la piel debido a que alteran los mecanismos de reparación del ADN. En un trabajo se informó que estas drogas pueden aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino, sin significación estadística, por lo que las pacientes deberían ser evaluadas en forma más frecuente. En contraposición con los estudios aislados, en un metanálisis reciente se observó que no se produjo aumento del riesgo de neoplasias. La EII se asocia con incremento del riesgo de presentar un linfoma; sin embargo, aún se debate si las TP son responsables de este efecto. Se ha hallado que el riesgo aparece en relación con la infección por el virus de Epstein-Barr y que disminuye una vez suspendido el tratamiento con las TP. Sin embargo, se ha demostrado que el beneficio terapéutico de estos agentes sobrepasa el riesgo de presentar un linfoma.

Interacciones farmacológicas

La interacción más frecuente, de importancia clínica, aparece con el infliximab. En los pacientes que reciben esta droga es necesario reducir las dosis de TP, en especial en aquellos con bajos niveles de TPMT. In vitro, la mesalazina inhibe la TPMT. Por su parte, el metotrexato inhibe la xantino oxidasa y puede potenciar la mielotoxicidad de las TP sin aumentar el beneficio clínico. Si bien tanto la AZA como la 6-MP son drogas de vida media corta, sus efectos son acumulativos, por lo que se requiere de un intervalo de 2 a 4 semanas para cambiar de esquema terapéutico entre las TP y el metotrexato. Las TP se pueden emplear con seguridad en el embarazo y la lactancia.

Conclusiones

Los autores concluyen señalando que la determinación de la TPMT o sus metabolitos permite el empleo racional y óptimo de las TP antes de decidir un cambio hacia una alternativa terapéutica. También advierten que la evaluación hematológica reglada es esencial para emplear estos fármacos con seguridad y que los pacientes deben conocer el riesgo de presentar reacciones adversas y linfoma. Por último, los investigadores consideran que la decisión de mantener las TP, una vez alcanzada la remisión de la EII, debe ser individualizada.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología