La Expresión de la Proteína BCL-2 se Correlaciona con la Respuesta a la Quimioterapia en el Cáncer de Mama Localmente Avanzado

• AUTOR:Aggarwal H, Lubana P, Jain D, Mathur R
• TITULO ORIGINAL:Estimation of BCL-2 Protein in Carcinoma of the Breast and its Clinical Correlation in Locally Advanced Breast Cancer
• CITA:Journal of Cancer Research and Therapeutics 3(4):207-210, Oct 2007
• MICRO: Un estudio reciente reveló que la expresión de la proteína Bcl-2 se correlaciona significativamente con la respuesta clínica a la quimioterapia en el cáncer de mama localmente avanzado. Los investigadores sostienen que esta proteína tiene valor pronóstico para evaluar la eficacia de los regímenes antineoplásicos.

Introducción

Los adelantos de la biología molecular han permitido examinar los detalles celulares y genéticos de la proliferación neoplásica. La quimioterapia neoadyuvante (QTN) desempeña un papel fundamental en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (CMLA), ya que se requiere para el control de la enfermedad local y sistémica. Los investigadores han reconocido que el crecimiento tumoral depende tanto de la tasa de proliferación como de la muerte celular. Este hecho ha obligado a los científicos a revaluar ciertos conceptos clásicos acerca de la respuesta y la resistencia tumoral a la quimioterapia antineoplásica.

El protooncogén Bcl-2 codifica una proteína que inhibe la apoptosis, un mecanismo de muerte celular programada. Se calcula que la Bcl-2 se expresa en forma excesiva en más de la mitad de los cánceres humanos y en el 40% al 80% de los cánceres de mama. Los estudios acerca de los efectos celulares de los agentes químicos y físicos revelaron que las proteínas Bcl-2 y Bax son parte de un grupo que regula en forma negativa y positiva la apoptosis. Otros marcadores biológicos, como la expresión de la glucoproteína P, también se utilizaron para determinar la respuesta a la QTN. Además, algunos estudios recientes han revelado que la expresión de la proteína Bcl-2 disminuye luego de la quimioterapia y esta expresión se ha correlacionado con la respuesta tumoral al tratamiento. El objetivo de los autores fue evaluar la relación entre la respuesta inmunohistoquímica (IHQ) (las modificaciones en la expresión de la proteína Bcl-2) y la respuesta clínica a la QTN.

Materiales y métodos

El presente estudio clínico prospectivo se realizó entre enero de 2000 y abril de 2006. Todas las participantes tenían diagnóstico de CMLA según la clasificación del American Joint Committee on Cancer 6^thedition y fueron sometidas a examen físico, ecografía mamaria y estudios complementarios habituales para metástasis. El tamaño tumoral y el estadio ganglionar se registraron al comenzar el estudio. Además, antes de iniciar la QTN se realizó una biopsia para calcular por inmunohistoquímica la expresión de la proteína Bcl-2. Las pacientes recibieron 3 ciclos de ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo separados por intervalos de 3 semanas. Todas fueron sometidas a una mastectomía radical a las 3 semanas del último ciclo de quimioterapia. Las muestras fueron revaluadas por inmunohistoquímica para determinar cambios con respecto a la expresión previa de Bcl-2.

La respuesta clínica a la quimioterapia fue definida como una reducción > 50% del tamaño tumoral, evaluada clínica y ecográficamente al realizar la mastectomía. Se consideró falta de respuesta clínica a toda reducción tumoral < 50%. Asimismo, la respuesta ganglionar se definió como cualquier disminución del estadio ganglionar (N₁ a N₀, N₂ a N₁ o N₀). La respuesta IHQ se definió como una reducción de la relación Bcl-2 pos-QTN/pre-QTN < 1, mientras que una relación ≥ 1 se consideró falta de respuesta.

El grado de correlación entre las distintas variables se evaluó con el coeficiente de correlación de Pearson (valor p).

Resultados

En total se analizaron 120 casos de CMLA en un grupo de mujeres con una edad promedio de 46 años. Se observó respuesta clínica e IHQ en el 67.5% y 55.8% de las pacientes, respectivamente. El grado de correlación entre ambas respuestas fue estadísticamente significativo (p = 0.02). Se registró una respuesta ganglionar en el 60% de las mujeres; de éstas, en el 53.7%, 13.9% y 49.4% se redujo el estadio ganglionar de N₁ a N₀, N₂ a N₀ y N₂ a N₁, respectivamente. En el 46.3% y 36.7% de los casos con un estadio ganglionar N₁ y N₂, respectivamente no se registró respuesta ganglionar alguna. También se verificó una correlación significativa entre los hallazgos de la IHQ y las características ganglionares (p = 0.03). Por último, no se detectó ninguna correlación entre la edad o el estado en relación con la menopausia de las mujeres con la respuesta clínica o los hallazgos de la IHQ.

Discusión

En los países que están en fase de industrialización, el CMLA representa la forma más común de presentación de esta neoplasia. Se calcula que en la India la incidencia de CMLA puede alcanzar el 30% en algunos centros quirúrgicos. Considerar el CMLA una enfermedad sistémica y no local es un cambio conceptual importante porque obliga a modificar el enfoque terapéutico. Desde un comienzo, los investigadores supusieron como muy probable la presencia de micrometástasis locales y sistémicas no detectables en el CMLA, lo cual destacó la importancia del tratamiento sistémico en el abordaje multidisciplinario. En este contexto, se han realizado varios estudios que confirman la eficacia de la QTN. Los autores citan un estudio que evaluó los efectos del régimen vinblastina, tiotepa, metotrexato y 5-fluorouracilo con adriamicina o sin ella en 250 pacientes con cáncer de mama en distintos estadios (de I a IIIB). En ese ensayo se observó una respuesta clínica parcial y una total a la quimioterapia en el 41% y 71% de los casos, respectivamente. Más aún, en algunos estudios la QTN incrementó la posibilidad de efectuar cirugías de conservación mamaria hasta un 90%. Otra de sus ventajas es que representa una prueba de quimiosensibilidad in vivo que proporciona información acerca de la respuesta tumoral al régimen quimioterápico utilizado y del pronóstico. Por otro lado, la QTN también trata en forma precoz la enfermedad micrometastásica e impide el crecimiento tumoral. Además, al reducir el estadio tumoral, puede convertir una enfermedad inoperable en operable.

Según los autores, las células pueden morir de dos maneras: 1) pueden ser inducidas a autodestruirse, lo que se conoce como muerte celular programada (apoptosis) o 2) pueden ser destruidas por una noxa. La apoptosis representa una función celular tan natural para la célula como la mitosis. Ciertos eventos bioquímicos o genéticos, como la fragmentación del ADN, la expresión de las proteínas de la familia Bcl-2, los acontecimientos relacionados con el gen p53, y la activación de protooncogenes y de algunas vías de señalización intracelular (por ejemplo, la del factor de necrosis tumoral) controlan la apoptosis. Esta cumple un papel importante en la regulación del crecimiento, la diferenciación y la homeostasis celular. Por lo tanto, la falta de regulación de la apoptosis podría estar implicada en la fisiopatología del cáncer.

Muchos fármacos antineoplásicos con distintos mecanismos de acción inducen la apoptosis in vivo, lo cual sugiere que esta representa una vía final común importante para estos agentes. Más aún, los mecanismos que inhiben la apoptosis pueden estar relacionados con la resistencia tumoral a la quimioterapia. La naturaleza heterogénea del cáncer de mama ha despertado gran interés en la identificación de marcadores de pronóstico, los cuales señalizarían a las pacientes que podrían beneficiarse con los tratamientos disponibles. Algunos de ellos son Bcl-2, Bax, bag-1, fas, fasL y p53. En un estudio que analizó los niveles de Bcl-2 en una línea celular luego de la exposición a concentraciones tóxicas de 5-fluorouracilo, el cociente de la expresión relativa de Bcl-2 se correlacionó con la sensibilidad al 5-fluorouracilo. Los investigadores concluyeron señalando que dicha sensibilidad estuvo relacionada con la Bcl-2 y esta última podría utilizarse como un marcador importante para predecir la respuesta tumoral a ese agente antineoplásico.

Los autores constataron respuesta clínica e IHQ en el 67.5% y 55.8% de las pacientes expuestas a la QTN. El 25% de ellas presentaron respuesta clínica pero no en los hallazgos de la IHQ. Asimismo, se registró una respuesta ganglionar en el 60% de los casos y, de estos, el 21.7% no respondieron en la IHQ. Las respuestas observadas en la IHQ, los hallazgos clínicos y la correlación entre ambos parámetros luego de la QTN fueron estadísticamente significativos. La respuesta clínica a la QTN fue independiente del tamaño tumoral inicial. La reducción del estadio ganglionar después de la QTN fue estadísticamente relevante (p = 0.03). Este último hallazgo no concuerda con los resultados de otros investigadores que indican que la relación entre la respuesta clínica antes de la QTN y después de ésta y la respuesta ganglionar axilar no fue significativa.

Conclusión

Según los autores, la QTN constituye una parte fundamental del tratamiento del CMLA. Los resultados del presente estudio destacan el valor pronóstico del marcador de apoptosis Bcl-2 para identificar la respuesta tumoral del cáncer de mama a la QTN. Debido a la correlación significativa entre la expresión de la proteína Bcl-2 y la respuesta clínica, ésta puede ser utilizada para evaluar la eficacia de los regímenes quimioterápicos. Además, la proteína Bcl-2 podría proporcionar información pronóstica acerca del cáncer de mama.

Especialidad: Bibliografía - Oncología