La Fampridina es Segura, Eficaz y bien Tolerada Aunque se Desconocen sus Marcadores de Respuesta Clínica

 

• TITULO : La Fampridina es Segura, Eficaz y bien Tolerada Aunque se Desconocen sus Marcadores de Respuesta Clínica
• AUTOR : Álvarez Payero M, Valeiras Muñoz C, Midaglia L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Experience with Fampridine in Clinical Practice: Analysis of a Possible Marker of Clinical Response
• CITA : International Journal of Neuroscience 1-19, Ene 2017
• MICRO : La fampridina resultó ser segura, bien tolerada y eficaz, aunque son necesarios nuevos estudios para establecer un patrón de marcha predictor de su respuesta clínica.

Introducción y objetivos

La esclerosis múltiple (EM), segunda causa de discapacidad en personas jóvenes luego de un daño cerebral traumático, es un proceso inflamatorio autoinmune que consiste en la desmielinización adquirida del sistema nervioso central. La EM se presenta principalmente entre los 30 y 40 años, momento de mayor desarrollo personal, social y económico, y afecta la movilidad (y sobre todo la capacidad de caminar) y, por ende, la independencia en las actividades cotidianas (AC) en el 85% de quienes la padecen. Esto puede implicar cuidados permanentes, pérdida del trabajo y el consecuente impacto en la economía familiar.

La fampridina (4-aminopiridina) es un bloqueante de los canales de potasio, cuya formulación de liberación prolongada constituye el tratamiento de primera elección (y único por el momento) en adultos con dificultad al caminar debida a EM. Dicho bloqueo extiende la repolarización de los canales mencionados al disminuir la fuga de corriente iónica y, a su vez, favorece la función neurológica al promover la formación de potenciales de acción en axones desmielinizados. Más allá del grado de avance de la enfermedad, el tiempo de diagnóstico, la edad y el sexo de los pacientes con EM, se considera que éstos deberán tratarse con fampridina cuando presenten un puntaje de 4 a 7 en la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Los problemas en la marcha son variados en cuanto a sus patrones clínicos y se originan por lesiones en el sistema nervioso central. El objetivo principal del presente estudio fue evaluar la eficacia y tolerancia de la fampridina en su uso diario, así como intentar establecer, dada la ausencia de marcadores clínicos o bioquímicos, un patrón de marcha que permita anticipar la respuesta clínica.

Métodos

Se describió la experiencia con fampridina en pacientes con EM mediante un estudio unicéntrico, posterior a la comercialización, observacional y prospectivo, realizado durante 6 meses en el Hospital de Vigo, España, en pacientes con dificultades para caminar, medicados con 10 mg de fampridina dos veces por día. Los criterios de inclusión fueron: ≥ 18 años, evidencia de marcha afectada (EDSS 4 a 7); los criterios de exclusión fueron: antecedentes de epilepsia, depuración de creatinina < 80 ml/min, tratamiento concomitante con inhibidores del transportador del catión orgánico 2 y recidiva durante los 60 días anteriores.

Los criterios principales de valoración considerados fueron: el puntaje en el Timed 25-Foot Walk test (T25FW), una prueba objetiva que mide los segundos que demora el paciente en caminar 7.62 metros (25 pies), y forma parte del Multiple Sclerosis Functional Composite. Para el análisis se empleó el promedio de dos mediciones repetidas. Asimismo, el puntaje de la 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), un cuestionario subjetivo sobre 12 aspectos de la marcha. Los puntajes finales (12 a 60 puntos) se traducen en una escala de 0 a 100. A mayor puntaje, mayor dificultad para caminar. Por su parte, la EDSS es una escala que puntúa el grado de discapacidad neurológica sobre ocho sistemas funcionales (piramidal, cerebelar, tronco encefálico, sensorial, intestinos y vejiga, visual, cerebral y otros) en pacientes con EM. La escala va de 0 (normal) a 10 (muerte por EM). Valores de 4.0 a 7.0 indican un retroceso en la capacidad de caminar.

Los criterios de valoración (T25FW y MSWS-12) se recogieron durante la consulta inicial (tratamiento previo), luego de 2 semanas (2S), 3 meses (3M) y 6 meses (6M). Si se observaba una disminución ≥ 20% del T25FW y una caída ≥ 4 puntos de la MSWS-12 se consideraba que los participantes eran respondedores y eran los únicos que proseguían con el tratamiento luego de cada visita. La escala EDSS fue calculada al inicio y en la visita 6M. Las variaciones de 0.5 puntos, entre la EDSS 4 y 7, indicaban modificaciones notorias en la marcha.

Por su parte, se registraron otros datos: variables demográficas y clínicas (tipo de EM, tiempo transcurrido desde el diagnóstico, grado de discapacidad según la EDSS, AC concomitante y número de AC previas). Los datos de seguridad se basaron en los efectos adversos más usuales surgidos durante el seguimiento.

Mediante los criterios secundarios de valoración se estableció en la visita inicial un patrón base de marcha que permitiera predecir la respuesta clínica. Aunque un mismo individuo podía presentar al mismo tiempo distintos patrones de marcha, se tomó el más distintivo a nivel clínico. Se clasificaron según los tipos más comunes: marcha hemiparética, paraparética o atáxica.

Se realizó un análisis estadístico descriptivo. La cantidad de individuos que mostraron una mejora clínica se obtuvo en base al total de pacientes tratados (n = 55).

Resultados

La serie de casos se conformó por 55 pacientes tratados sucesivamente con fampridina, de los cuales únicamente 30 completaron el seguimiento a los 6M y 39 (70.9%) presentaron mejora clínica representada por una mejora ≥ 20% en el T25FW y una disminución ≥ 4 puntos en la escala MSWS-12 en el día 14 del seguimiento. El puntaje del T25FW había mejorado un 33% con respecto al inicio (p < 0.05). La respuesta a fampridina continuó en el 61.8% y 45.5% de los individuos a los 3M y 6M, respectivamente. La velocidad de marcha progresó 31.3% a los 3M y 31.8% a los 6M con respecto al inicio (p < 0.05). No hubo diferencias considerables en los respondedores a las 2S, 3M y 6M en cuanto al T25FW y la MSWS-12 (p < 0.05). El puntaje promedio fue de 66.3 (desviación estándar [DE] 18.8) puntos a 2S, 66.2 (DE 20.3) puntos a 3M, y 70.1 (DE 16.9) puntos a 6M, en contraposición con el valor promedio inicial de 88.6 (DE 9.7) puntos. Dicho puntaje significó una caída promedio en la escala de puntaje subjetiva de 14.1 (DE 9.8) puntos a 2S, 12.6 (DE 9.3) puntos a 3M y 11.2 (DE 6.4) puntos a 6M. Tres y cinco pacientes que a las 2S se consideraron respondedores, no siguieron los criterios de respuesta a los 3M y 6M. Muchas veces se observó un aumento simultáneo en el puntaje MSWS-12, por lo que se colocó a estos individuos en el grupo de pacientes que no respondían. Como la mejora en el T25FW de los pacientes que no respondieron a 2S y 3M fue menor del 20% con respecto al inicio, fue desestimada. La velocidad de marcha empeoró notablemente a los 6M en el 33% de los casos. La diferencia en el promedio de los valores del T25FW a 2S, 3M y 6M entre los sujetos que respondieron y los que no aumentó en cada visita: 3.14, 5.2 y 21.57 segundos más rápido en promedio, en orden respectivo, en relación con aquellos que no respondieron (p < 0.05). El puntaje promedio de la MSWS-12 en los que no respondían fue de 59.2 puntos a 2S, 67.4 puntos a 3M y 70.1 puntos a 6M, frente al valor promedio inicial de 75.0 puntos. Las correlaciones entre el T25FW y la MSWS-12 obtenidas muestran un empeoramiento subjetivo de la motricidad (el mayor con la MSWS-12) y un T25FW más extenso. Los respondedores que alcanzaron los 6M de tratamiento con fampridina manifestaron una caída en el puntaje EDSS (6.1 frente a 5.6, p < 0.05), hecho que significó menor necesidad de asistencia para la marcha en el 9.1% del total muestreado. No se halló una correlación estadística relevante con respecto a las variables clínicas y demográficas iniciales durante el análisis por subgrupos (p > 0.05), aunque luego de 6M, incluida la variable EDSS inicial clasificada como sin apoyo, con apoyo unilateral y con apoyo bilateral, se encontró que los individuos que respondieron mejor en el T25WF: -5.3 segundos en los que partieron inicialmente desde una EDSS mayor o de un apoyo bilateral; -3.9 segundos en aquellos con apoyo unilateral al inicio y -2.2 segundos en los que no requirieron apoyo (p < 0.05). No se verificó relación entre el patrón de marcha y los criterios de valoración (p > 0.05). Se notificaron eventos adversos (EA) en el 50.9% de los pacientes tratados, la mayoría de leves a moderados y de resolución espontánea, entre los cuales se mencionan: inestabilidad y fatiga (14.5%), dolor lumbar/dolor de cabeza (12.7%), mareos (5.5%), molestia abdominal (5.5%), nerviosismo/insomnio (5.5%), infección urinaria (5.5%) y reacciones en la piel (1.8%). El 18.2% de los individuos interrumpió el tratamiento a causa de dicha intolerancia, 8 de los cuales se hallaban en las primeras 2S. Luego de la visita a los 3M no se informaron EA graves.

Notificaciones de casos

Se retiró el fármaco en todos los participantes clasificados, en principio, como respondedores y que en el seguimiento perdieron dicha respuesta (n = 8). Se restableció el tratamiento en dos de ellos luego de un período de reposo farmacológico de un mes. Ambos mostraron empeoramiento en la marcha en la prueba T25FW en dos visitas seguidas, separadas como mínimo por 7 días para descartar posibles oscilaciones clínicas, infecciones intercurrentes o recidivas.

Discusión y conclusiones

Se obtuvo una respuesta prometedora con fampridina luego del seguimiento a 6M en cuanto a eficacia, seguridad y tolerancia. El 70.9% respondió a los 14 días, un 38% más con respecto a investigaciones anteriores. También aumentó la velocidad en segundos. Si bien el criterio de respuesta para la muestra del presente estudio parece ser más riguroso que en los ensayos fundamentales (pivotal), es probable que la mayor tasa de respondedores a 2S se vea afectada por un posible sesgo de selección de pacientes que aparentemente serían buenos aspirantes. También parecería haber influido el efecto placebo, pues todos los pacientes sabían que recibirían tratamiento activo. Por último, las oscilaciones clínicas podrían haber fomentado la diferencia. A pesar de ello, algunos pacientes mostraron una eficacia reducida en distintos momentos (3M y 6M), lo que significó una tasa de respuesta del 45% luego del período de seguimiento, similar a la obtenida en ensayos fundamentales. Esto pudo deberse a la pérdida del efecto placebo o inicial (debe recordarse que dentro del grupo de pacientes que no respondieron, tanto en el presente estudio como en los ensayos fundamentales, algunos también mejoraron, aunque no de manera clínicamente relevante) y a su vez a posibles oscilaciones clínicas, al progreso de la discapacidad o, quizá, a la aparición de tolerancia a la droga. Por ello, es aconsejable estudiar continuamente la respuesta al fármaco y, a su vez, utilizar como mínimo dos pruebas (una objetiva y otra subjetiva) para medir la misma respuesta, ya que, usualmente, no se verifica la percepción del paciente día a día con una prueba de marcha en un tiempo y una distancia limitados, o viceversa.

Los respondedores del presente estudio mostraron una importante disminución del puntaje EDSS, equivalente a decir que pueden prescindir de bastón o muletas para desplazarse o bien que pasan a usar un apoyo en lugar de 2 (20% de ellos). Tienen mayor independencia, hecho positivo para llevar a cabo las AC. De todas formas, los respondedores que no tuvieron variaciones en la EDSS pero que avanzaron en movilidad y marcha, también obtuvieron mayor soltura para realizar tareas sencillas y de manera autónoma. Se podría decir que la calidad de vida de los individuos tratados con fampridina mejoraría, aunque esto no fue objeto del presente estudio sino de otros autores que lo verificaron. Dado que el tamaño de muestra era insuficiente para poner de manifiesto diferencias relevantes, no se pudo encontrar una relación entre las variables demográficas o clínicas y una mejor respuesta al fármaco mediante el análisis de subgrupos. Es probable que los individuos que inicialmente presentan un puntaje EDSS > 5.5 tengan respuestas más importantes a 6M, aunque esto no se puede asegurar.

No se halló una asociación estadísticamente significativa entre los tipos de marcha (paraparética, hemiparética o atáxica) y la respuesta al tratamiento. El 45% de la respuesta a la fampridina se mantuvo durante el seguimiento, aunque 8 individuos que en un principio eran respondedores perdieron luego esta característica; dos de ellos tuvieron un período de reposo farmacológico de 4 semanas, luego retornaron al tratamiento y recobraron la eficacia. Este estudio expone, por primera vez, casos de este tipo, hecho que se extiende también a pacientes con tolerancia a la droga. El mecanismo de ello se desconoce, pero se sugiere investigarlo. Sólo se encontraron los efectos adversos detallados con anterioridad, la mayoría de los cuales fueron leves, bien tolerados, reversibles y temporarios, con excepción de los 10 pacientes que tuvieron que abandonar el tratamiento por intolerancia (inestabilidad, mareos y fatiga intensa).

El pequeño tamaño de la muestra constituye la limitación principal del estudio, lo que hace imposible extrapolar la información obtenida a una población más amplia. A su vez, la duración del seguimiento es otra falencia, dado que 6 meses no alcanzan para establecer conclusiones a largo plazo acerca de la eficacia y seguridad en una enfermedad crónica tal como la EM. Serán necesarias investigaciones a largo plazo para establecer si la mejora en la velocidad de marcha es constante o disminuye con el tiempo. En este último caso, deberá evaluarse si se trata de una cuestión temporaria o si es parte de la progresión de la afección.

En conclusión, la fampridina demostró ser segura, bien tolerada y beneficiosa en pacientes con EM. No se halló un patrón de marcha que pudiera predecir la respuesta clínica. Para ello, es necesario llevar a cabo nuevas investigaciones con diseño y muestra de tamaño apropiados.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Neurología