La Farmacogenética Puede Mejorar la Práctica Psiquiátrica

• AUTOR : Arranz M, Kapur S
• TITULO ORIGINAL : Pharmacogenetics in Psychiatry: Are We Ready for Widespread Clinical Use
• CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment 34(6):1130-1144, Nov 2008
• MICRO : La farmacogenética estudia los factores genéticos que influyen sobre la respuesta al tratamiento farmacológico. Su aplicación resulta útil en el campo de la psiquiatría, aunque es necesario contar con más investigaciones para lograr su uso clínico generalizado.

 

Introducción y objetivos

A partir de la década de 1950 se observó un avance en el campo de la farmacogenética, definida como la ciencia que estudia los genes que influyen sobre la respuesta a la farmacoterapia. En la actualidad, se cuenta con investigaciones farmacogenéticas efectuadas en diferentes campos de la medicina, incluida la psiquiatría. Esto es importante si se considera que, en general, los tratamientos con psicofármacos son costosos e insuficientes. A esto se suma la necesidad de contar con estrategias terapéuticas individualizadas, acordes con las características de cada paciente. Si bien dichas características incluyen el perfil genético, no deben omitirse los factores clínicos y ambientales, ya que también influyen en forma significativa sobre la respuesta al tratamiento psicofarmacológico.

En general, los hallazgos farmacogenéticos más útiles en la práctica clínica se asocian con rasgos monogénicos, es decir, con la existencia de una o diferentes variantes funcionales del mismo gen que influyen sobre la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, es sabido que las pacientes con carcinoma de mama que presentan determinadas variantes del gen HER2 tienen más probabilidades de responder al tratamiento con trastuzumab. No obstante, en la mayoría de los casos, la variabilidad de la respuesta al tratamiento depende de más de un gen. De hecho, la respuesta a los psicofármacos es variable y hasta el 50% de los pacientes no obtiene beneficios significativos, lo cual indica la posibilidad de que existan interacciones multigénicas que influyen sobre la eficacia. A esto se suman los factores ambientales y clínicos que interactúan con los factores genéticos.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información farmacogenética más relevante obtenida en el campo de la psiquiatría. También se valoró su contribución a la evolución clínica de los pacientes y la influencia de los factores ambientales.

Contribución de los factores ambientales y genéticos

Según la escasa información disponible, la respuesta al tratamiento antipsicótico y antidepresivo es heredable. En este sentido, estudios realizados en gemelos monocigóticos permitieron observar coincidencias entre ambos individuos al evaluar la respuesta al tratamiento antipsicótico y la aparición de aumento ponderal ante el uso de dichas drogas. Otros autores informaron resultados similares ante la evaluación de las discinesias tardías, los trastornos del movimiento o la respuesta al tratamiento con antidepresivos. De todos modos, no se cuenta con datos sobre la contribución particular de los factores ambientales. Esta información puede obtenerse mediante un estudio sistemático. Es posible que exista una interacción entre los genes y el entorno y que los factores genéticos y ambientales también actúen por separado. A su vez, la expresión genética se ve afectada por la variación de la secuencia, la interacción entre los genes y la regulación epigenética. Los factores ambientales influyen sobre la regulación genética y los procesos metabólicos y biológicos que modifican la respuesta al tratamiento.

Los autores consideran que los factores ambientales no tienen un efecto significativo a nivel genético que afecte la respuesta al tratamiento. Sin embargo, los datos disponibles al respecto son limitados. Es importante considerar los factores ambientales a la hora de efectuar estudios farmacogenéticos, ya que el uso exclusivo de datos genéticos no permite predecir la respuesta al tratamiento en forma adecuada. Entre las ventajas de contar con información genética se destaca su utilidad para seleccionar la droga adecuada al perfil de cada paciente, aunque sería ideal combinar dicha información con datos no genéticos.

Factores no genéticos que afectan la respuesta al tratamiento

El cumplimiento del tratamiento es el factor ambiental más importante al considerar la respuesta clínica y se encuentra determinado, en parte, por el perfil genético. No obstante, existen otros factores ambientales que influyen sobre la dosis necesaria para obtener una respuesta terapéutica adecuada, como la dieta, el tabaquismo y el consumo de otras drogas, que pueden modificar el metabolismo de los psicofármacos. Los factores clínicos también influyen sobre la variabilidad de la respuesta al tratamiento. Entre estos se incluyen la duración de la psicosis no tratada, la gravedad y el tipo de síntomas y la edad de inicio de las enfermedades.

En cuanto a los factores demográficos, se informó que el sexo y los antecedentes familiares de enfermedades psiquiátricas pueden influir sobre la respuesta al tratamiento, entre otros. Asimismo, las características sociodemográficas influyen sobre la respuesta al tratamiento antidepresivo. Como ya se mencionó, los factores ambientales pueden estar relacionados en forma directa con los factores genéticos, aunque puede afirmarse que existen factores no genéticos que afectan en forma notoria la probabilidad de respuesta terapéutica. Es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

Factores genéticos que afectan la respuesta al tratamiento

La farmacogenética incluye la investigación de los factores farmacocinéticos implicados en la variación de la respuesta al tratamiento. Existen rasgos monogénicos que influyen sobre los procesos farmacocinéticos e interactúan con los factores ambientales. Los genes que codifican las enzimas implicadas en las reacciones metabólicas de fase 1, especialmente las isoenzimas que integran el sistema citocromo P450 (CYP450), poseen polimorfismos funcionales que modifican el nivel de actividad. Por ejemplo, la isoenzima CYP2D6 está implicada en el metabolismo de numerosos psicofármacos. Las variantes genéticas que reducen su actividad se asocian con riesgo elevado de eventos adversos, aumento ponderal y otros cuadros. Además, existe variación geográfica de la actividad enzimática. Esta información puede ser útil a la hora de tomar decisiones terapéuticas. Más allá de la ubicación geográfica, otros factores ambientales como el tabaquismo pueden interactuar con el perfil genético y afectar el nivel de actividad de las isoenzimas del sistema CYP450. Los datos disponibles sobre los polimorfismos de los genes que codifican las enzimas implicadas en las reacciones de fase 2 son limitados. No obstante, se describieron polimorfismos para los genes de las N-acetiltransferasas, las UDP-glucuronosiltransferasas y las glutatión-S-transferasas. Por ejemplo, la variante nula del gen que codifica para esta última enzima se asoció con la aparición de discinesias tardías.

En cuanto a los procesos farmacodinámicos, existen receptores y transportadores codificados por genes que fueron evaluados en estudios farmacogenéticos. Los sistemas cerebrales de neurotransmisión implicados en los efectos terapéuticos o adversos de las drogas pueden verse afectados por la presencia de polimorfismos genéticos. En este caso se incluye el sistema dopaminérgico y las variantes de los receptores D2 y D3 que influyen sobe la respuesta al tratamiento. En general, los alelos asociados con un nivel bajo de receptores afectan la respuesta en forma negativa. Con respecto al sistema serotoninérgico, se encontraron variantes polimórficas de los receptores 5-HT_2A y 5-HT_2C que afectan la respuesta a la clozapina. Otras variantes modificaron la respuesta a la mirtazapina o a la risperidona. Además, ciertas variantes de los receptores mencionados aumentaron el riesgo de efectos adversos. La mayoría de los psicofármacos actúan sobre más de un blanco terapéutico. En consecuencia, más allá de los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico, existen sistemas de neurotransmisión adicionales que influyen sobre la evolución de los pacientes. Entre dichos sistemas se incluye el glutamatérgico, el gabaérgico y el adrenérgico. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan obtener más información sobre el tema.

Genes implicados en procesos de regulación y desarrollo

Entre los factores asociados con la fisiopatología de los trastornos mentales se incluyen los genes implicados en los procesos de regulación, desarrollo y plasticidad y su interacción con los sistemas afectados por los psicofármacos. Por ejemplo, la disminución del nivel del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) en el hipocampo aumenta el riesgo de depresión, en tanto que su incremento se asocia con la eficacia de los antidepresivos. Otro gen de interés en este sentido es el que codifica para la catecol-O-metiltransferasa (COMT), enzima que degrada a la dopamina y otros neurotransmisores. En la variante Val108/158Met del gen COMT, el alelo Met se asocia con aumento de la respuesta y de la tolerabilidad a los antipsicóticos. El gen de resistencia a multidrogas (MDR1; multidrug resistance 1) codifica para una P-glucoproteína implicada en el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y modula el pasaje de las drogas hacia el sistema nervioso. Los polimorfismos de dicho gen se asociaron con la modificación de la respuesta a los fármacos antipsicóticos y antidepresivos. Es necesario contar con investigaciones adicionales que permitan conocer la importancia biológica de los genes mencionados, así como de otros genes de interés.

Utilización de pruebas farmacogenéticas en psiquiatría

La investigación farmacogenética tiene como fin obtener información para aplicar en la práctica clínica y optimizar el tratamiento. Sin embargo, la mayoría de la información obtenida tiene valor predictivo y clínico limitado. Dado que la aplicación de pruebas farmacogenéticas tiene como finalidad complementar las decisiones clínicas y terapéuticas, un valor predictivo subóptimo podría ser suficiente. Entre las ventajas de las pruebas farmacogenéticas, en comparación con otras pruebas, se menciona que se llevan a cabo en una sola oportunidad y la información obtenida es válida de por vida. Además, su realización no requiere el consumo de drogas, con lo cual puede aplicarse antes del inicio del tratamiento. No obstante, la utilidad de las pruebas farmacogenéticas depende del costo y de la importancia de la información que brinda su aplicación.

En la actualidad se cuenta con diferentes pruebas farmacogenéticas disponibles para su empleo en psiquiatría con el fin de definir el perfil metabólico y el riesgo de síndrome metabólico y agranulocitosis o seleccionar las drogas más beneficiosas. Por ejemplo, existen pruebas relativamente simples y económicas que permiten conocer el perfil de metabolismo a nivel del CYP450. También se cuenta con pruebas para genotipificar las variantes funcionales del CYP y reconocer los polimorfismos más frecuentes de los genes CYP2D6 y CYP2C19. No obstante, el uso de estas herramientas en la práctica clínica es infrecuente debido a la falta de información, a las dificultades de interpretación de los resultados y al costo de las pruebas. Según lo informado, las variantes genéticas relacionadas con el antígeno leucocitario humano (HLA) se asocian con el riesgo de agranulocitosis inducida por drogas. Actualmente se cuenta con una prueba para definir dicho riesgo cuya aplicación mejora la selección del tratamiento, aunque no anula la necesidad de efectuar análisis de laboratorio de control.

Los autores evaluaron la combinación de información genética con el fin de pronosticar la respuesta al tratamiento con clozapina y lograron un nivel de predicción del 76% al considerar los polimorfismos de 4 genes. No obstante, la prueba solo es aplicable en pacientes británicos caucásicos. En consecuencia, las pruebas farmacogenéticas requieren validación en diferentes poblaciones y contextos clínicos, lo cual disminuye la posibilidad de implementación clínica. Otras pruebas disponibles permiten evaluar el riesgo de efectos adversos ante la administración de antidepresivos serotoninérgicos.

Conclusión

La investigación farmacogenética permite identificar factores genéticos que afectan la respuesta al tratamiento farmacológico. Entre los genes de interés se incluyen aquellos que codifican las isoenzimas del sistema CYP450 o que se relacionan con la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica. No obstante, la utilidad de las pruebas en la actualidad se ve limitada por la contribución de factores ambientales, clínicos y demográficos desconocidos. De todos modos, conocer los polimorfismos que influyen sobre el metabolismo de las drogas es útil para predecir el riesgo de efectos adversos. La aplicación de pruebas para predecir la respuesta a ciertos antipsicóticos y antidepresivos, así como valorar el riesgo de agranulocitosis e hiperlipidemia, se encuentra en fase de investigación. Puede indicarse que existen avances significativos en el campo de la psiquiatría que resultan útiles para elaborar pruebas de predicción genética. La consideración de la información relacionada con los factores clínicos y del entorno favorecerá el reconocimiento de los determinantes de respuesta al tratamiento y, en última instancia, mejorará la evolución de los pacientes. Se espera que el uso de pruebas farmacogenéticas se generalice en un futuro cercano.

Ref : FARMA, NEUROFARMAGEN, PSIQ, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología