La Fidaxomicina no fue Inferior a la Vancomicina en la Curación Clínica de las Infecciones por Clostridium difficile

• AUTOR : Crook DW, Walker AS, Peto TE y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficileInfection: Meta-Analysis of Pivotal Randomized Controlled Trials
• CITA : Clinical Infectious Diseases 55(Supl 2):S93-S103, Ago 2012
• MICRO : La fidaxomicina no fue inferior a la vancomicina en la curación clínica de las infecciones por Clostridium difficile, mientras que fue superior a la vancomicina en la recurrencia y la curación general.

Introducción

Las infecciones por Clostridium difficile (ICD) son secundarias principalmente al tratamiento con antibióticos y, en general, son graves. Su epidemiología se modificó durante la última década, ya que el surgimiento de un linaje hipervirulento (cepa NAP1/BI/027) produjo el incremento en la incidencia, con epidemias hospitalarias, un mayor porcentaje de enfermedad grave, menor respuesta al metronidazol y aumento en la mortalidad. Estos cambios se observaron en primer lugar en Norteamérica y luego se extendieron a Europa. Los tratamientos recomendados para la ICD incluyen el metronidazol por vía oral o a la vancomicina pero, actualmente, esta terapia fracasa en hasta el 20% de los casos. Es más, un alto porcentaje de pacientes (20% a 30%) recae después del tratamiento, algunos en forma repetida.

La fidaxomicina es el primer antibiótico macrocíclico con ventajas sobre otras drogas para la terapia de las ICD. Demostró tener mayor actividad in vitro contra las cepas de

C. difficile, incluso la NAP1/BI/027, así como menor actividad in vitro/in vivo para inhibir otras especies de la flora intestinal; además, alcanza concentraciones muy altas en materia fecal, con mínima absorción sistémica.

La fidaxomicina se evaluó en 2 grandes estudios a doble ciego, aleatorizados, de no inferioridad, para su aprobación. El primero de ellos (Estudio 003) demostró que la fidaxomicina no fue inferior a la vancomicina para lograr la curación en 629 participantes, aunque se observaron tasas significativamente inferiores de recurrencia para las cepas diferentes de NAP1/BI/027 en comparación con la vancomicina. La segunda investigación (Estudio 004), que incluyó 535 pacientes, arrojó resultados similares.

En este trabajo se presentan los datos combinados de ambos ensayos en un análisis de tiempo hasta el evento, por intención de tratar (ITT [intent-to-treat]), exploratorio y post hoc para evaluar los efectos terapéuticos tempranos, las diferencias en los efectos de las terapias sobre los subgrupos y los factores de riesgo.

Métodos

Ambos estudios, de diseño prospectivo, multicéntrico, realizados a doble ciego, aleatorizados y de grupos paralelos, siguieron el mismo protocolo. El Estudio 003 incluyó pacientes de 62 centros de los EE.UU. y Canadá, mientras que el Estudio 004 hizo lo propio en 86 sitios (41 de los EE.UU. y Canadá y 45 de 7 países europeos). Los criterios de inclusión abarcaron pacientes de 16 años o más, con ICD definida como diarrea con más de 3 heces no formadas en las 24 horas antes de la aleatorización y detección de toxinas A, B o ambas de C. difficile en materia fecal. Los participantes recibieron hasta 4 dosis de vancomicina o metronidazol antes de la aleatorización, pero durante no más de 24 horas. Posteriormente, fueron aleatorizados para recibir 10 días de tratamiento con 200 mg de fidaxomicina por vía oral, cada 12 horas, o 125 mg de vancomicina, cada 6 horas. La aleatorización se estratificó según si la ICD al momento del estudio fue el primer episodio (infección primaria) o un segundo episodio (primera recurrencia) dentro de los 3 meses antes del enrolamiento.

La tasa de curación clínica se definió ante la resolución de la diarrea (3 heces no formadas o menos por 2 días consecutivos), sin requerimiento de tratamiento para la ICD, evaluado 2 días después de finalizado el curso de 10 días de terapia (evaluación principal posterior al tratamiento). El fracaso clínico se estableció ante la persistencia de la diarrea, la necesidad de terapia adicional para la ICD o ambas. Los pacientes que cumplieron con los criterios de curación clínica fueron seguidos durante 28 días luego de finalizado el tratamiento, para la evaluación final (36 a 40 días luego de la aleatorización). La curación general se definió por la curación clínica, sin recurrencias subsecuentes, mientras que la recurrencia por ICD se estableció ante la reaparición de más de 3 heces no formadas en un período de 24 horas, con detección de toxinas A o B o ambas de C. difficile y la necesidad de volver a administrar tratamiento.

El criterio principal de valoración abarcó la curación clínica en el análisis por ITT modificado y en las poblaciones por protocolo, con un 10% de margen de no inferioridad. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la recurrencia de la ICD y la curación general. Los abandonos tempranos del tratamiento y los fallecimientos se consideraron fracasos terapéuticos.

Los criterios principales y secundarios de valoración en los Estudios 003 y 004 se analizaron según un metanálisis de estos resultados por medio de un modelo de efectos fijos. En ambos estudios se realizó un análisis de ITT de tiempo hasta el evento, exploratorio y post hoc del criterio de valoración compuesto por diarrea persistente (equivalente a la ausencia de curación clínica), recurrencia de la ICD o el fallecimiento. Los análisis de subgrupo de diarrea persistente, recurrencia o muerte en los datos combinados se realizaron para 6 factores basales considerados en el estudio original 003. Mediante los modelos de regresión de riesgo proporcional de Cox se identificaron los predictores basales independientes de diarrea persistente, recurrencia o muerte con los datos combinados.

Resultados

Un total de 1 164 participantes fue incorporado en los Estudios 003 y 004. No hubo evidencias de heterogeneidad en el criterio principal y los criterios secundarios de valoración en el análisis por ITT modificado o en las poblaciones por protocolo. En conjunto, los resultados demostraron la no inferioridad de la fidaxomicina en comparación con la vancomicina para la curación clínica y la superioridad de la fidaxomicina sobre la vancomicina para la recurrencia y la curación general (p < 0.0001).

Tampoco hubo evidencias de heterogeneidad en los efectos del tratamiento desde el inicio hasta el día 12 día frente a los 13 a 40 días después de la aleatorización (p = 0.50), con una ventaja evidente y significativa para la fidaxomicina en comparación con la vancomicina ya desde el inicio hasta los 12 días (hazard ratio [HR]: 0.61; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.39-0.98; p = 0.03), que se mantuvo en los días 13 a 40 (HR: 0.51; IC 95%: 0.39-0.67; p < 0.0001). Cincuenta y cinco de 592 participantes (9.3%) en el grupo de fidaxomicina, en comparación con 54 de 572 (9.4%) en el grupo de vancomicina, abandonaron los estudios en forma temprana.

En concreto, señalan los autores, la fidaxomicina redujo en un 40% la diarrea persistente, la recurrencia o la muerte (IC 95%: 26-51%; p < 0.0001) en el análisis por ITT, que corresponde a un número necesario de pacientes a tratar de 7.9 (IC 95%: 5.7-12.9) a favor de la fidaxomicina y similar a los efectos sobre la recurrencia de la ICD en el análisis por ITT modificado y por protocolo. En el análisis por ITT se estimó una reducción del 37% en la diarrea persistente o en la muerte en el día 12 (IC 95%: 2-60%; p = 0.037), mientras que los análisis por ITT modificado o por protocolo del fracaso/la curación clínica (evaluados en el día 12) indicaron beneficios mínimos asociados con la fidaxomicina, que no alcanzaron significación estadística (p = 0.40 y p = 0.33, respectivamente).

En cuanto al análisis de subgrupo a lo largo de los 40 días, los datos en conjunto no mostraron evidencias de beneficios de la fidaxomicina sobre la vancomicina según la gravedad de la enfermedad, los antecedentes de ICD, los antibióticos recibidos previamente contra la ICD, el tratamiento ambulatorio o en internación, la edad y los niveles basales de albúmina o creatinina (p > 0.35). Los beneficios asociados con la fidaxomicina fueron significativamente superiores en los pacientes con cepas diferentes de la BI/NAP1/027 (p = 0.04) y con niveles basales de hemoglobina de 100 g/l o más (p = 0.03). Los datos mostraron una reducción del 22% en la diarrea persistente o recurrente o la muerte en los pacientes infectados con la cepa BI/NAP1/027, que correspondió a 292 de las 814 cepas detectadas (36%), sin significación estadística. La eficacia de la fidaxomicina no fue inferior a la de la vancomicina en ningún subgrupo. Los análisis de subgrupo restringidos a los 12 primeros días (diarrea persistente o muerte) arrojaron resultados similares, excepto que no se observaron beneficios asociados con la fidaxomicina según la cepa, mientras que se mantuvieron los beneficios verificados según los niveles de hemoglobina.

El tratamiento con fidaxomicina, en comparación con vancomicina, redujo el riesgo de diarrea persistente, recurrencia o muerte en un 52% (IC 95%: 37-63%; p < 0.0001), aun después del ajuste por otros factores. Los niveles disminuidos de albúmina, de recuento de eosinófilos y los tratamientos antibióticos contra la ICD en las 24 horas antes de la aleatorización fueron factores de riesgo para diarrea persistente o muerte a los 12 días, mientras que la ICD en los últimos 3 meses fue un factor de riesgo de recurrencia (riesgo de recurrencia 68% superior) o muerte (en los días 13 a 40).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que el análisis conjunto de los datos de los Estudios 003 y 004 demostró que la fidaxomicina no fue inferior a la vancomicina en la curación clínica (el criterio principal de valoración), mientras que fue superior a la vancomicina en los criterios secundarios de valoración, la recurrencia y la curación general.

La fidaxomicina tiene propiedades antimicrobianas que demostraron ventajas sobre la vancomicina, como su poder bactericida, una actividad inhibitoria sustancialmente superior, un efecto postantibiótico más prolongado y un menor espectro in vivo/in vitro, mientras que la vancomicina es bacteriostática. Las ventajas se extienden in vitro a la cepa BI/NAP1/027.

La fidaxomicina demostró potencial para mejorar los resultados del tratamiento de la ICD. Es necesaria la realización de estudios adicionales de observación a medida que el fármaco se utilice más ampliamente en la práctica clínica para definir un uso más óptimo.

Ref : INFECTO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología