La Flutamida es muy Eficaz para el Tratamiento del Hirsutismo pero su Utilidad a Largo Plazo Está Limitada por los Efectos Adversos

• AUTOR : Castelo-Branco C, Moyano D, Gómez O, Balasch J
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Safety and Tolerability of Flutamide for the Treatment of Hirsutism
• CITA : Fertility and Sterility 91(4):1183-1188, Abr 2009
• MICRO : Aunque la flutamida es un tratamiento muy eficaz para las mujeres con hirsutismo, la frecuencia elevada de efectos adversos complica la adhesión prolongada a la terapia.

 

Introducción

El hirsutismo es un trastorno frecuente en las mujeres; habitualmente obedece a la mayor concentración de andrógenos endógenos o exógenos o al aumento de la sensibilidad tisular a dichas hormonas. Los anticonceptivos orales son fármacos útiles para el tratamiento del hirsutismo. La flutamida es una droga no esteroide que se utiliza en los pacientes con hiperplasia o cáncer de próstata. Es un antagonista androgénico periférico puro: no ejerce efectos sobre el ciclo menstrual ni sobre la función ovárica. Diversos estudios recientes han sugerido que la flutamida es útil en las mujeres con hirsutismo; sin embargo, existe preocupación por la posible toxicidad hepática del fármaco. En este estudio se analizó la eficacia y la seguridad de la flutamida en un grupo de 83 mujeres con hirsutismo.

Pacientes y métodos

Entre 2000 y 2007 se evaluaron 93 pacientes con hirsutismo moderado a grave. Las participantes tenían un puntaje superior a los 12 puntos en la escala Ferriman-Gallwey de hirsutismo. Las mujeres no debían presentar contraindicaciones para el tratamiento con anticonceptivos orales, ni presentar hirsutismo iatrogénico, neoplasia ovárica o suprarrenal, prolactinoma, síndrome de Cushing, hiperplasia suprarrenal congénita, diabetes o enfermedad tromboembólica. Tampoco se incluyeron las pacientes que habían recibido alguna terapia para el hirsutismo en los últimos 6 meses.

La muestra final de análisis estuvo integrada por 83 mujeres que fueron tratadas con 250 mg/día de flutamida por vía oral. Las pacientes sexualmente activas también recibieron un anticonceptivo hormonal oral con 0.020 mg de etinilestradiol y 0.15 mg de desogestrel. Las participantes fueron evaluadas al inicio y a los 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72 y 84 meses.

Los principales parámetros de evaluación fueron la seguridad y la tolerabilidad de la droga. Las pacientes completaron un cuestionario en los meses 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72 y 84 y refirieron su sensación en relación con la eficacia en una escala analógica visual (0 puntos = insatisfacción absoluta a 10 puntos = completamente satisfechas) o con una escala verbal. Las mujeres también informaron si recomendarían el tratamiento a otras pacientes. Se prestó especial atención a los efectos adversos durante el tratamiento. La eficacia se valoró según la gravedad del hirsutismo (puntaje normal menor o igual a 8). Al inicio se efectuó un estudio de laboratorio para conocer los niveles de la LH, FSH, prolactina, estradiol, androstenediona, testosterona, globulina de unión a las hormonas sexuales, índice de testosterona libre, 17alfa-hidroxiprogesterona y sulfato de dehidroepiandrosterona. Se analizó el perfil de lípidos y la funcionalidad hepática al inicio y durante el estudio. El análisis de eficacia, seguridad y tolerabilidad se efectuó en las pacientes que completaron todos los controles y en la población por intención de tratar. Las modificaciones en el puntaje Ferriman-Gallwey se calcularon con análisis de varianza y con el abordaje de comparación múltiple Scheffé. La incidencia de eventos adversos y la percepción de la paciente se evaluaron con la prueba de chi cuadrado.

Resultados

No se registraron diferencias entre las pacientes tratadas con flutamida sola o con esta última más un anticonceptivo oral, de manera tal que los resultados se evaluaron de manera conjunta. Treinta y nueve mujeres abandonaron prematuramente el protocolo; por lo tanto fueron 44 las que completaron el estudio. El 93.6% de las participantes tenía menos de 40 años.

El tratamiento con flutamida o con flutamida más un anticonceptivo oral durante 6 meses se asoció con una disminución significativa del hirsutismo en comparación con los valores de inicio (p < 0.001). A los 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72 y 84 meses de terapia sólo con flutamida, el hirsutismo descendió en 36.8%, 45.5%, 48.3%, 49.9%, 51.1%, 51.9%, 51.1% y 49.5%, respectivamente. En las pacientes que recibieron flutamida más un anticonceptivo, los porcentajes correspondientes fueron del 38.8%, 46.6%, 48.8%, 50.6%, 51.9%, 52.3%, 53% y 53.3%. A lo largo de los 84 meses de seguimiento no se registraron diferencias sustanciales entre los grupos. A los 6 meses de tratamiento, 73.5% de las pacientes (n = 61) refirieron sentirse muy satisfechas con los resultados, 15.66% estuvieron satisfechas y 10.84% informaron que no se hallaban ni satisfechas ni insatisfechas. Ninguna de las mujeres refirió sentirse insatisfecha con los resultados. Al sexto mes, el 85.54% de las participantes habían recomendado el tratamiento a otras mujeres.

Treinta y cuatro de las 83 pacientes (40.96%) para el análisis de tolerabilidad presentaron uno o más efectos adversos durante el seguimiento. El 33.73% de toda la población presentó al menos un efecto adverso posiblemente relacionado con el tratamiento. Entre las mujeres asignadas sólo a flutamida, el 32% presentó al menos un efecto adverso claramente asociado con la medicación. El dolor abdominal, la flatulencia, las náuseas, los vómitos, la diarrea, la sequedad de la piel y las cefaleas fueron las manifestaciones secundarias más frecuentes. El aumento del peso y las cefaleas fueron más comunes en las pacientes que recibieron flutamida más un anticonceptivo oral.

El 18.07% de los 97 efectos adversos requirió algún tratamiento adicional, el 12.04% motivó la interrupción de la terapia con flutamida y un porcentaje similar abandonó voluntariamente la medicación. Los efectos adversos más comunes fueron gastrointestinales (62.88%), metabólicos (13.40%), neurológicos (11.34%) o cutáneos (10.30%).

Una paciente tratada con flutamida y otra que recibió flutamida más un anticonceptivo oral presentaron una elevación significativa de las transaminasas. En el grupo de terapia combinada se diagnosticó un caso de hígado graso agudo (esteatosis) que motivó la internación. Las concentraciones de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta y baja densidad, triglicéridos y apolipoproteínas A y B se mantuvieron sin cambios en las pacientes que sólo recibieron flutamida.

Discusión

En este estudio se analizó en particular la seguridad y la tolerabilidad de la flutamida a largo plazo. La mayoría de los síntomas en las mujeres con hirsutismo obedece al aumento de los andrógenos en sangre, a una mayor acción de estas hormonas sobre sus receptores o a un incremento de la sensibilidad tisular, de allí que el uso de un bloqueante de los receptores de andrógenos es un abordaje terapéutico racional para estas pacientes. La flutamida es un antiandrógeno no esteroide caracterizado por su elevada eficacia y su buen perfil de seguridad. Las reducciones en el puntaje de la escala Ferriman-Gallwey observadas en este estudio coinciden con los resultados de trabajos anteriores. La mejoría que se logró con el tratamiento persistió durante los 84 meses de observación. Sin embargo, el fármaco se asocia con una frecuencia considerable de efectos adversos, similar a la que se observa con la administración de otros antiandrógenos. El 12.04% de las pacientes interrumpió prematuramente el estudio por intolerancia y un porcentaje similar presentó efectos adversos que obligaron a interrumpir la medicación. La incidencia hipertransaminasemia fue semejante a la referida en otras investigaciones. Muy rara vez, el tratamiento con flutamida se asoció con insuficiencia hepática grave y con insuficiencia hepática fulminante, por mecanismos que todavía no se conocen. Sin embargo, añaden los expertos, es probable que la toxicidad hepática obedezca a toxicidad mitocondrial, tal vez atribuible a un mecanismo metabólico idiosincrásico. De hecho, la reacción no está relacionada con la edad, con la indicación terapéutica ni con la dosis. La posibilidad de este efecto adverso obliga a realizar controles bioquímicos regulares, al menos durante los primeros meses de tratamiento. Cuando se constata un aumento de las transaminasas, el fármaco debe interrumpirse de inmediato.

El 73.5% de las mujeres tratadas con flutamida se sintieron muy satisfechas. Hacia el mes 84, casi 9 de cada 10 pacientes aún tratadas señalaron una satisfacción notoria y el resto asignó a la terapia entre 6 y 9 puntos en una escala de 10. Uno de los aspectos más relacionados con la satisfacción tiene que ver con el efecto rápido de la flutamida sobre el crecimiento del pelo. En conclusión, los resultados de este estudio prolongado confirman la elevada eficacia de la flutamida para el tratamiento del hirsutismo, a pesar de que el uso de este fármaco también se acompaña de efectos adversos en un porcentaje considerable de las pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología