La Gemcitabina no Prolonga la Supervivencia de los Pacientes Intervenidos por Cáncer Pancreático Comparado con el Fluorouracilo y Acido Folínico

• AUTOR : Neoptolemos J, Stocken D, Büchler M
• TITULO ORIGINAL : Adjuvant Chemotherapy with Fluorouracil Plus Folinic Acid vs Gemcitabine Following Pancreatic Cancer Resection: A Randomized Controled Trial
• CITA : JAMA 304(10):1073-1081, Sep 2010
• MICRO :  Los autores presentan los resultados de un ensayo controlado, multicéntrico y aleatorizado sobre el papel de la quimioterapia posoperatoria adyuvante para el tratatmiento del cáncer de páncreas con gemcitabina, sin que verificaran diferencias significativas en cuanto a la supervivencia comparado con el fluorouracilo más el ácido folínico.

Introducción

El cáncer pancreático (CP) es una de las principales causas de muerte por cáncer, cuya supervivencia a 5 años es inferior al 5%. En los pacientes quirúrgicos cuyo pronóstico es mejor, la supervivencia alcanza un 10%. Se ha demostrado un beneficio sobre la supervivencia para la quimioterapia adyuvante. El ensayo del European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC) 3 fue diseñado para comparar el beneficio en la supervivencia entre 2 grupos, uno de los cuales recibió fluorouracilo y ácido folínico (FAF), y el otro, gemcitabina (GC), la cual fue considerada durante el estudio el tratamiento de referencia para el CP avanzado. Los resultados de este ensayo definieron el beneficio de la quimioterapia adyuvante. El trabajo del grupo Charité Onkologie Clinical Studies in GI Cancer (CONKO) 001 encontró que los pacientes que recibían el tratamiento con GC experimentaban una mayor supervivencia libre de enfermedad frente a aquellos que únicamente fueron operados. El objetivo de este trabajo fue presentar los resultados del estudio ESPAC-3.

Materiales y métodos

Los autores realizaron un ensayo aleatorizado, controlado, abierto, de fase III en 159 centros asistenciales de Europa, Australasia, Japón y Canadá. Reclutaron 1 088 pacientes operados con diagnóstico de adenocarcinoma pancreático ductal, sin ascitis maligna, metástasis peritoneal o a distancia, quienes fueron divididos en 2 grupos. Uno de los grupos recibió una dosis de 20 mg/m2 de ácido folínico seguido de una dosis de 425 mg/m2 de fluorouracilo en bolo durante 5 días cada 4 semanas (n = 551) o GC (1 000 mg/m2 una vez por semana durante 3 de cada 4 semanas) (n = 537) durante 6 ciclos (24 semanas). Sólo incluyeron a los individuos a quienes se les había realizado una resección macroscópica completa, plenamente recuperados de la intervención, con un puntaje de desempeño funcional de 2 de la escala de la Organización Mundial de la Salud, con una expectativa de vida mayor de 3 meses y sin antecedentes de quimioterapia previa. El seguimiento se realizó durante un mínimo de 2 años. La calidad de vida fue valorada mediante encuestas validadas de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y la ESPAC-32 a los 3 y 6 meses, y luego en forma anual hasta completar los 5 años. El criterio principal de valoración fue la supervivencia global y las medidas secundarias fueron la toxicidad, la supervivencia libre de progresión y la calidad de vida. Las curvas de supervivencia fueron estimadas con el método de Kaplan-Meier y comparadas con la prueba de Mantel-Haenszel. La prueba de Cox se empleó para el análisis de los factores pronósticos y la prueba exacta de Fisher para comparar las proporciones. El análisis estadístico referido a la calidad de vida se realizó mediante la prueba de Mann-Whitney. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Reclutaron 1 088 pacientes, los que fueron separados en forma aleatoria en dos grupos. 551 fueron tratados con FAF y 537, con GC. Ambos grupos eran similares en cuanto a sus características demográficas, anatomopatológicas, quirúgicas y oncológicas, así como en los hábitos. La mediana de edad fue de 63 años para ambos grupos. El 55%-60% de cada grupo, respectivamente recibió el tratamiento completo. Al momento del análisis, habían fallecido 388 personas del grupo FAF (70%) y 365 del grupo GC (68%). La mediana de la supervivencia del grupo FAF fue de 23.0 meses (intervalo de confianza [IC] 95%, 21.1 a 25 meses) y de 23.6 meses (IC 95%, 21.4 a 26.4 meses) para el grupo GC. La supervivencia estimada a los 12 y 24 meses fue del 78.5% y 48.1% para los sujetos que recibieron FAF y del 80.1% y 49.1% para quienes fueron tratados con GC. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Tampoco observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de progresión (14.1 meses contra 14.3 meses, respectivamente) ni en las estimaciones a los 12 y 24 meses, como tampoco en las encuestas de calidad de vida. Con respecto a la toxicidad, el 14% de los casos del grupo FAF refirieron efectos adversos graves, mientras que el 7.5% de los individuos del grupo GC los presentaron (p < 0.01). En el análisis univariado se verificó que un índice de actividad de 0, la resección con márgenes libres de enfermedad, la ausencia de metástasis ganglionares, los tumores bien diferenciados, el estadio 1 y la ausencia de progresión local son factores de buen pronóstico. El grado de la enfermedad, el compromiso ganglionar, el tamaño tumoral, los niveles posoperatorios del antígeno carbohidrato (CA) 19.9, el desempeño funcional y el hábito de fumar se comportaron como factores pronósticos independientes significativos de la supervivencia global.

Discusión

Los autores señalan que existen pocos ensayos extensos aleatorizados y controlados sobre el papel del tratamiento adyuvante del CP. El primero de ellos, el ESPAC-1, concluyó que la quimioterapia con FAF mejora la supervivencia global y que esto no sucede cuando está asociada con radioterapia. Estos resultados son compatibles con los del ensayo multicéntrico de la EORTC. El Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) publicó un trabajo aleatorizado en el que los pacientes recibieron GC o FAF antes y después del tratamiento quimiorradiante. La mediana de la supervivencia fue de 16.7 y 18.8 meses, respectivamente, la cual no fue estadísticamente significativa. En los pacientes con cáncer de cabeza del páncreas, la supervivencia fue de 20.5 meses frente a 16.9 meses. En el CONKO-001 comprobaron que el tratamiento con GC aumenta la supervivencia libre de enfermedad en forma significativa al igual que la supervivencia global. En el ESPAC-3 no hallaron diferencias significativas en la mediana de la supervivencia y en la supervivencia libre de progresión.

En el análisis univariado se verificó que un puntaje de desempeño funcional de 0, la resección con márgenes libres de enfermedad, la ausencia de metástasis ganglionares, los tumores bien diferenciados, el estadio 1 y la ausencia de progresión local son factores de buen pronóstico. El grado tumoral, el compromiso ganglionar, el tamaño tumoral, los niveles posoperatorios del antígeno carbohidrato (CA) 19.9, la escala de desempeño funcional y el hábito de fumar se comportaron como factores pronósticos independientes de la supervivencia global. El margen de resección fue una variable significativa en el análisis univariado pero no en el multivariado.

En opinión de los autores, estos datos confirman los resultados del ESPAC-1 en el que se concluyó que las características del tumor primario son determinantes para el pronóstico. Los resultados del ESPAC-1, en coincidencia con los del RTOG, definen el significado pronóstico de los niveles de CA 19.9 durante el posoperatorio. Los autores advierten que en estos casos los niveles de CA 19.9 están elevados en los pacientes con ictericia obstructiva. El hábito de fumar también afecta el pronóstico a largo plazo. Los expertos señalan que la ausencia de una diferencia significativa en la supervivencia entre los dos regímenes no coincide con los hallazgos de estudios de menor tamaño.

Conclusiones

Los autores concluyen que la GC no incrementó la supervivencia global en comparación con el FAF en los pacientes con resección completa del CP.

Especialidad: Bibliografía - Oncología