La Hemorragia Incrementa el Riesgo en Pacientes con Síndrome Coronario Agudo

• AUTOR: Eikelboom JW, Mehta SR, Yusuf S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Adverse Impact of Bleeding on Prognosis in Patients with Acute Coronary Syndromes
• CITA: Circulation 114(8):774-782, Ago 2006
• MICRO: La hemorragia incrementa el riesgo de muerte y eventos isquémicos en pacientes internados por síndrome coronario agudo. El restablecimiento precoz del tratamiento antitrombótico puede ayudar a reducir este riesgo; sin embargo, es una decisión difícil en aquellos con hemorragia mayor reciente.

Introducción

Las drogas antitrombóticas aumentan el riesgo de hemorragia, en especial en pacientes ancianos, en aquellos tratados con un régimen de múltiples fármacos y en sujetos con tratamiento quirúrgico temprano. En algunos subgrupos de alto riesgo, la incidencia de hemorragia mayor (HM) durante la internación llega hasta el 5%, aproximadamente la misma incidencia de isquemia refractaria, infarto de miocardio (IM) o muerte. La información respecto del pronóstico de la HM es escasa debido a que los estudios aleatorizados en general cuentan con poco poder estadístico para aclarar la asociación entre HM y muerte por eventos isquémicos. La tendencia clínica favorece la utilización de tratamientos para prevenir la isquemia, incluso si éstos provocan una HM, debido a que la isquemia recurrente aumenta el riesgo de mortalidad, mientras que la HM se percibe como un evento reversible que no se asocia con efectos adversos permanentes y, en la mayoría de los pacientes, se puede tratar en forma rápida mediante la interrupción del tratamiento antitrombótico y la administración de transfusiones.

Con el objetivo de investigar la importancia pronóstica de la HM en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), los autores analizaron los datos individuales de más de 30 000 sujetos incluidos en 3 amplios estudios aleatorizados: el Organization to Assess Ischemic Syndromes (OASIS) Registry, el OASIS-2 y el Clopidogrel In Unstable Angina To Prevent Recurrent Events (CURE).

Material y métodos

La información proveniente de los 3 estudios mencionados se reunió en una base de datos única de 34 146 pacientes con SCA. Los registros OASIS-1 y 2 incorporaron aproximadamente 11 500 pacientes en forma prospectiva con SCA sin elevación persistente del ST (SCASST). El OASIS-2 incluyó 10 141 participantes con SCASST, que fueron asignados a recibir heparina no fraccionada por vía endovenosa o hirudina, dentro de las 12 horas del comienzo de los síntomas. El CURE abarcó 12 562 pacientes con SCASST que fueron asignados, dentro de las 24 horas del comienzo de los síntomas, a recibir en forma inmediata 300 mg de clopidogrel, seguidos de 75 mg por día (6 259 pacientes) o placebo (6 303 pacientes), sumados a la aspirina, durante 3 a 12 meses. Los pacientes considerados con alto riesgo de sangrado no fueron elegidos.

La HM fue definida como incapacitante, que requirió transfusión de más de 2 unidades de sangre o con compromiso vital. La hemorragia que involucrara compromiso vital se estableció en caso de sangrado fatal, intracraneal, con reducción del nivel de hemoglobina de al menos 5 g/dl, si ocasionó hipotensión grave que requirió inotrópicos por vía endovenosa, si requirió intervención quirúrgica o transfusión de más de 4 unidades.

El criterio principal de valoración fue la mortalidad durante los primeros 30 días. En pacientes con HM, los autores también valoraron la incidencia de IM y accidente cerebrovascular (ACV). Se evaluó la incidencia de eventos durante los primeros 30 días y, en forma separada, los que se produjeron entre los 30 días y los 6 meses luego de la exclusión de los eventos aparecidos en el primer período o dentro de los 30 días de la HM.

Se examinó la asociación entre HM y evolución en subgrupos de pacientes de acuerdo con el riesgo de sangrado mayor (bajo o alto riesgo) y en subgrupos de acuerdo con las intervenciones simultáneas recibidas (aspirina, clopidogrel, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, hirudina y anticoagulantes por vía oral).

Se investigó la relación entre hemorragia y mortalidad al comparar la asociación entre hemorragia menor, mayor y con compromiso vital y muerte. Este análisis se realizó con información de la evolución en los primeros 30 días del estudio CURE (debido a que éste fue el único de los 3 incluidos en este trabajo que informó la incidencia de sangrado leve más allá del día 7), y la evolución de los primeros 7 días y las bases de datos combinadas del OASIS-2 y el CURE.

Resultados

Este análisis incluyó 34 126 pacientes con SCA, el 2.3% (783 sujetos) presentó una HM durante el período de seguimiento del estudio respectivo y el 2% (667 individuos), durante los primeros 6 meses.

Los pacientes con HM, en comparación con aquellos que no la presentaron, fueron mayores, con mayor incidencia de diabetes o antecedentes de ACV, tuvieron menor presión sistólica y diastólica, mayores niveles séricos de creatinina y presentaron con mayor frecuencia cambios en el segmento ST. También, más frecuentemente, recibieron durante la internación un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular o fibrinolíticos, y más comúnmente fueron sometidos a angiografía, cirugía de revascularización o la inserción de un balón de contrapulsación intraaórtico. También recibieron con más frecuencia anticoagulantes por vía oral durante la internación o luego del alta.

La incidencia de mortalidad durante los primeros 30 días fue más alta entre los pacientes que presentaron una HM en comparación con aquellos que no la presentaron (12.8% versus 2.5%). La muerte luego del sangrado mayor, entre los 30 días y los 6 meses, fue mucho menos frecuente que la sucedida dentro de los primeros 30 días (4.6% versus 2.9%). Una curva similar se observó para IM y ACV.

En el análisis limitado a la evolución a los 30 días en el estudio CURE, y en forma separada para los 7 días en el OASIS-2 y CURE en conjunto, se observó una «relación de dosis» en la asociación entre la gravedad del sangrado y la mortalidad; es decir, a medida que aumentó la gravedad (sangrado leve menor que la HM, y ésta menor que la hemorragia con compromiso vital), se incrementó el riesgo de mortalidad.

Discusión

Estos resultados indican que la HM en pacientes con SCA se asocia con incremento de 5 veces en el riesgo de muerte. La mortalidad a los 30 días en los pacientes que la presentaron fue de aproximadamente 1 de cada 10 durante la internación o aleatorización, en comparación con 1 en 40 de aquellos que no la presentaron.

El incremento en la probabilidad de muerte entre los pacientes con sangrado mayor permaneció luego de ajustar por las características de base, el tiempo hasta la muerte en relación con el sangrado y la probabilidad de una HM es más elevada durante los primeros 30 días y se reduce de manera sustancial si el paciente sobrevive al menos 1 mes luego de la hemorragia. De este modo, existe una «relación de dosis» entre la gravedad del sangrado y la muerte. Por lo tanto, la asociación entre HM y mortalidad es potente, consistente, temporal y dependiente de la dosis. Esta información sugiere que el sangrado predice la muerte en forma independiente.

La HM también se relaciona con el incremento en el riesgo de eventos isquémicos, incluidos el IM y el ACV, y esta asociación permanece evidente luego de ajustar por las características de base y la propensión al sangrado mayor. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes con sangrado mayor en los primeros 30 días murió, presentó IM o ACV, en comparación con 1 de cada 20 de aquellos que no tuvieron hemorragia. Al igual que con la mortalidad, la asociación entre sangrado mayor, ACV e IM es fuerte y consistente, pero esta relación no se hace evidente entre los 30 días y los 6 meses luego de la exclusión de los eventos aparecidos durante los primeros 30 días o en los primeros días de sangrado.

La asociación entre sangrado mayor y muerte, IM o ACV es biológicamente posible, debido a que cuando se produce el sangrado, en general, se suspenden las drogas antitrombóticas efectivas como aspirina, clopidogrel, heparina de bajo peso molecular y warfarina, con lo cual se incrementa el riesgo de IM, ACV y muerte cardiovascular. Esto concuerda con el hallazgo que señala que aproximadamente 1 de cada 3 pacientes que murieron luego de la HM presentaron IM antes de la muerte. Por otro lado, la hemorragia puede reducir la entrega de oxígeno al miocardio como resultado de la hipoperfusión o reducir su capacidad de transporte debido al bajo nivel de hemoglobina; también puede desencadenar la activación plaquetaria, que se asocia con incremento del riesgo de eventos isquémicos recurrentes.

Es posible que la relación entre sangrado y mortalidad o eventos isquémicos observados en este estudio sean mediados, al menos en parte, por un efecto adverso de la transfusión. Los glóbulos rojos almacenados están deplecionados de 2.3 difosfoglicerato intracelular, lo que incrementa la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno; además, están deplecionados de óxido nítrico, con la posible vasoconstricción y reducción del transporte de oxígeno.

Conclusiones

El sangrado se debe considerar un marcador de incremento de riesgo de mortalidad y de eventos isquémicos, aun cuando la gravedad de la hemorragia no indique compromiso vital. Se deben desarrollar estrategias que minimicen el riesgo de hemorragia; por ejemplo, evitar las dosis excesivas en los tratamientos antitrombóticos en pacientes con SCA, fundamentalmente en aquellos con riesgo elevado de sangrado. El restablecimiento precoz del tratamiento antitrombótico, suspendido al momento de la hemorragia, también puede ayudar a reducir el riesgo de mortalidad y de eventos isquémicos. Sin embargo, esta es una decisión difícil en pacientes con HM reciente, debido a que no existe información sobre el mejor procedimiento en esta situación.

En opinión de los autores, en los modelos de estudios futuros se deben adoptar definiciones de sangrado que incluyan todos los eventos hemorrágicos asociados con la evolución clínica. Se debe contar con herramientas para estratificar al paciente individual de acuerdo con su riesgo de sangrado, para reducirlo, y utilizar en forma óptima el gran número de estrategias antitrombóticas efectivas disponibles en la actualidad. Por último, debe investigarse el efecto adverso potencial de las transfusiones y se deben buscar estrategias para limitar el riesgo de mortalidad y eventos isquémicos luego de la HM.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología