La Hepatitis Autoinmune es una Enfermedad Poco frecuente que Requiere Mayor Investigación

• AUTOR : Manns M
• TITULO ORIGINAL : Autoimmune Hepatitis: The Dilemma of Rare Diseases
• CITA : Gastroenterology 140(7):1874-1876, Jun 2011
• MICRO : La hepatitis autoinmune es una enfermedad poco frecuente, cuya evolución natural aún no se conoce. El tratamiento actual (corticosteroides, solos o en combinación con azatioprina) es el mismo utilizado en las primeras series, descritas hace varias décadas, antes del descubrimiento del virus de la hepatitis C.

La prevalencia estimada de la hepatitis autoinmune (HAI) en los países occidentales es de alrededor de 10 a 50 por cada 100 000 habitantes. La enfermedad afecta predominantemente a las mujeres de mediana edad. Su etiología todavía no se conoce, pero se considera que ciertos factores desencadenantes, por ejemplo, virus o agentes ambientales, inducen un proceso inflamatorio crónico persistente en sujetos genéticamente predispuestos, que puede evolucionar a la cirrosis y a la necesidad de trasplante hepático. Sea cual sea el caso, el mecanismo fisiopatológico decisivo tiene que ver de la pérdida de tolerancia hacia los antígenos propios; el hallazgo anatomopatológico principal es la infiltración hepática con linfocitos. En cambio, los autoanticuerpos circulantes son marcadores diagnósticos importantes, pero no participarían en el proceso etiopatogénico. Un 50% del riesgo asociado con la predisposición genética obedece a polimorfismos en los genes del sistema mayor de histocompatibilidad.

La enfermedad se describió por primera vez en 1950; ya en ese entonces se comprobó la respuesta al tratamiento con corticosteroides. A pesar de que han transcurrido varias décadas, la terapia de primera línea contra la enfermedad (corticosteroides solos o en combinación con azatioprina) no se ha modificado demasiado. Las guías más recientes de la American Association for the Study of the Liver (AASLD), publicadas en 2010, se basaron en los trabajos realizados en pacientes con HAI, entre 1971 y 1980, es decir, mucho antes del descubrimiento del virus de la hepatitis C.

La HAI se diagnostica en función de ciertos criterios clínicos y bioquímicos establecidos por el Autoimmune Hepatitis Group. Si bien son criterios útiles para la inclusión de cohortes homogéneas en los trabajos de investigación, tienen menor utilidad diagnóstica en los enfermos individuales. Aun así, los pacientes que reúnen dichos criterios y que presentan indicios de actividad significativa suelen ser tratados con inmunosupresores. Por ende, la evolución natural de la HAI no tratada no se conoce, un aspecto de mayor importancia si se considera que la terapia inmunosupresora no tiene la misma utilidad en todos los pacientes, sobre todo en aquellos con enfermedad leve.

No obstante, la mayoría de los pacientes responden a los agentes inmunosupresores en el transcurso de las primeras semanas de terapia; la respuesta se refleja en la mejoría clínica y de los parámetros bioquímicos e histológicos. Según las últimas recomendaciones de la AASLD, la normalización de los niveles de alanino-aminotransferasa (ALT) es el principal objetivo del tratamiento. Cabe destacar que las guías de 2002 consideraban la reducción de los niveles de ALT a menos de 2 veces por encima del límite superior de la normalidad.

En un estudio reciente (Hoeroldt y colaboradores), 245 enfermos con HAI asistidos en un único centro de Sheffield, Reino Unido, fueron seguidos desde 1971 hasta 2007. En el 93% de los enfermos se constató la normalización de los niveles de ALT en el transcurso de los 12 meses; la cifra fue muy superior al 26% referido por un grupo de Italia y al 68% encontrado en un trabajo multicéntrico reciente, después de 12 meses de tratamiento con budesonida y azatioprina. En la investigación británica a largo plazo, con una mediana de seguimiento de 9.4 años, 70 enfermos murieron (30 como consecuencia de la enfermedad hepática) y 11 debieron ser sometidos a trasplante hepático. Los índices de supervivencia a los 10 y los 20 años fueron de 82% y 48%, respectivamente. En dicha oportunidad, los expertos de Sheffield compararon los índices estandarizados de mortalidad (IEM) en la cohorte bien definida de sujetos con HAI respecto de los de la población general. El IEM fue de 1.63 para la mortalidad global, de 1.86 cuando el trasplante hepático se consideró un equivalente de mortalidad y de 0.91 cuando se evaluaron sólo los decesos no relacionados con el trastorno hepático. Globalmente, los índices de mortalidad fueron más altos y el incremento se atribuyó a la mayor mortalidad específica. Los parámetros asociados con la evolución desfavorable fueron la descompensación hepática, la presencia de cirrosis en el momento del diagnóstico, la falta de remisión bioquímica en el transcurso de los 12 meses y los índices altos de recurrencia. Por el contrario, a diferencia de otros estudios, el sexo masculino y el origen no caucásico no predijeron mayor mortalidad. Por lo tanto, los hallazgos encontrados en la investigación británica sugieren que la HAI, a diferencia de lo considerado antes, es una enfermedad «menos benigna». A pesar de la terapia inmunosupresora, ciertos enfermos (incluso algunos de ellos con normalización de los niveles de ALT) presentaron cirrosis y murieron a causa de la HAI. Además, la evolución pareció acelerarse en la segunda década, a pesar del tratamiento con los fármacos convencionales, utilizados desde hace 30 a 40 años.

Algunas cohortes de pacientes con HAI tratados con inmunosupresores tuvieron una expectativa de vida normal. Sin embargo, no debe olvidarse que sólo los enfermos con HAI grave tienen menor expectativa de vida y que son los que se benefician con la terapia inmunosupresora. Se requieren otros estudios con los inmunosupresores más nuevos (más específicos y mejor tolerados) para optimizar los esquemas de terapia y para identificar a los enfermos con mayores posibilidades de beneficiarse con el tratamiento. Así, la evolución mejoraría y podría evitarse la necesidad de trasplante hepático en un número considerable de pacientes. Por el momento, la HAI es la causa del 4% de los trasplantes de hígado que se realizan en los Estados Unidos y Europa.

Un amplio estudio prospectivo reciente, que incluyó a 207 enfermos adultos y pediátricos, confirmó la heterogeneidad de la HAI desde el punto de vista genético e inmunológico. Los criterios utilizados para definir la remisión y las características de los centros (si realizan o no trasplante) que brindan asistencia a los enfermos son aspectos de gran importancia cuando se comparan los resultados de las diferentes series. Por ejemplo, en una investigación en 169 pacientes de Italia se comparó la respuesta terapéutica, definida en presencia de niveles de ALT menos de 2 veces por encima del límite superior de la normalidad o con el criterio más nuevo de concentración normal. Si bien 76% de los enfermos lograron la respuesta sobre la base de la primera definición, en sólo 26% se normalizaron los niveles enzimáticos. El estudio demostró que estos últimos pacientes no presentaron progresión de la fibrosis, un fenómeno observado en 54% de los enfermos en quienes la concentración de ALT se redujo, pero no se normalizó. En cambio, en el 82% de los pacientes del trabajo del Reino Unido, los niveles de ALT se normalizaron en el transcurso de los 12 meses; la mediana hasta la normalización fue de 3 meses. Un total de 212 de los 245 pacientes fueron tratados con corticosteroides y 12 enfermos necesitaron esteroides en etapas posteriores. En la mayoría de los pacientes se agregó un segundo inmunosupresor (azatioprina en dosis de 1 mg/kg), 2 a 24 semanas más tarde. El diseño retrospectivo de la investigación y la inclusión de enfermos de un único centro son limitaciones importantes para tener en cuenta, como reconocen los propios autores del estudio. Además, en muchos pacientes, la infección por el virus de la hepatitis C no pudo ser excluida. Por lo tanto, se concluye que se necesitan estudios prospectivos a largo plazo que evalúen nuevas estrategias de terapia; este objetivo sólo será posible en el contexto de amplios estudios multicéntricos, ya que la HAI es una enfermedad infrecuente y que los trabajos controlados con placebo no son éticamente posibles. Por el momento, todo indica que, en el futuro cercano, los enfermos con HAI seguirán siendo tratados en forma empírica y no en función de la medicina basada en la evidencia.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología