La Hiperhomocisteinemia Podría Ser un Factor Etiológico en la Insuficiencia Cardíaca Crónica

• AUTOR : Herrmann M, Taban-Shomal O, Herrmann W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Review of Homocysteine and Heart Failure
• CITA : European Journal of Heart Failure 8(6):571-576, Oct 2006
• MICRO : La información reunida sugiere que la homocisteína ejerce efectos adversos directos sobre el miocardio. En la hiperhomocisteinemia también participarían mecanismos vasculares no dependientes del óxido nítrico; por lo tanto, podría ser un factor etiológico en la aparición y progresión de la insuficiencia cardíaca crónica. Sin embargo, todavía deben dilucidarse los mecanismos de interacción.

Introducción

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es una enfermedad asociada con importante morbilidad y mortalidad; representa uno de los motivos más frecuentes de consulta y es una de las causas más comunes de internación en todo el mundo. Estudios epidemiológicos revelaron que las consecuencias sanitarias son semejantes en Norteamérica y en Europa. Por ejemplo, el Estudio Rotterdam encontró una prevalencia de ICC en personas de más de 55 años del 3.9%, y un aumento gradual con el avance de la edad que llega hasta un 13% en sujetos de 75 a 84 años. Según datos de la European Society of Cardiology, la prevalencia de ICC sintomática en Europa varía entre un 0.4% y 2% y la Organización Mundial de la Salud (OMS) refirió una prevalencia en Europa del 1.4%. Asimismo, según los resultados del Estudio Rotterdam se estima una incidencia de ICC en sujetos de más de 55 años de 14/1 000 personas/año con un riesgo del 33% a lo largo de la vida en hombres y del 29% en mujeres. Las cifras mencionadas manifiestan la importancia de identificar factores de riesgo asociados con ICC para una prevención satisfactoria. Se sabe que la hipertensión, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad y la edad avanzada son factores que predisponen a la aparición de ICC; recientemente la elevación de los niveles séricos de homocisteína (HC) también surgió como un factor de riesgo considerable. En esta revisión, los autores comentan la información clínica y experimental al respecto.

Estudios clínicos

La hiperhomocisteinemia (HHC) es la elevación de la HC en sangre; debido a que no existe un valor de normalidad aceptado internacionalmente, la mayoría de los trabajos utilizan distintos límites superiores de normalidad. Por lo general, el espectro de referencia se define entre el percentilo 2.5 y 97.5 de personas supuestamente sanas. Sin embargo, debido a que los niveles de folato y de vitaminas tienen una gran influencia sobre la concentración de HC es difícil definir normalidad si no se conocen sus valores. Aun así, se considera que el límite superior de normalidad (al aplicar el percentilo 97.5) está entre los 15 µmol/l y los 20 µmol/l, en personas que no reciben suplementos vitamínicos o de folato. La concentración de HC en individuos sanos con buen estado vitamínico se encuentra aproximadamente en los 12 µmol/l.

Sin embargo, esta estrategia para considerar el riesgo no parece totalmente adecuada, dado que el riesgo cardiovascular y la mortalidad global se incrementan linealmente y no sólo cuando se supera un determinado punto de corte. No obstante, varios organismos internacionales recomiendan considerar un umbral de 12 µmol/l.

Se sabe que la HHC representa un importante factor de riesgo cardiovascular así como de enfermedades trombóticas, neurodegenerativas y asociadas con la gestación. Los primeros indicios que sugirieron la relación entre la HHC y la ICC surgieron en pacientes con insuficiencia renal terminal. Un trabajo que incluyó 75 pacientes con estas características y 57 controles mostró una correlación positiva entre los niveles de HC y el índice de masa cardíaca, independientemente de factores mecánicos, tales como presión arterial o hematocrito. La HHC también se relacionó con el diámetro ventricular de fin de diástole, con el espesor de la pared posterior y con el diámetro del tabique interventricular. Otra investigación en 27 niños con insuficiencia renal crónica demostró que los pacientes con HHC tenían mayor índice de masa cardíaca. Sin embargo, la concentración de HC y el índice de masa del ventrículo izquierdo no se correlacionaron significativamente, tal vez por la inclusión de una pequeña muestra de sujetos.

Otro trabajo encontró elevados niveles de HC sérica en los pacientes con ICC y en aquellos sometidos a trasplante cardíaco en comparación con los controles. Asimismo, una investigación en 600 sujetos de edad avanzada internados confirmó la alta prevalencia de HHC en pacientes con ICC. Aun así, debido a las características metodológicas de los estudios y a la falta de ajuste por otros marcadores de ICC, tales como el volumen de fin de diástole, la fracción de eyección, el rendimiento en la prueba de caminata de 6 minutos y la clase funcional según los criterios de la New York Heart Association (NYHA) todavía no puede definirse si la HHC en la ICC es simplemente un epifenómeno o si indica una asociación independiente entre la ICC y la HC.

El Hordaland Homocysteine Study incluyó a 587 pacientes con enfermedad coronaria establecida. Los sujetos que tuvieron una concentración de HC por encima de los 15 µmol/l y menor fracción de eyección presentaron el mayor índice de mortalidad. No obstante, debido a que la HHC es un marcador conocido de enfermedad cardiovascular y que la enfermedad coronaria representa la causa más común de ICC es difícil establece si la HHC contribuyó a la mayor mortalidad por efectos directos sobre el miocardio o por mecanismos vasculares. Sin embargo, en un estudio en pacientes derivados para trasplante cardíaco se observó que tanto aquellos con miocardiopatía isquémica como no isquémica tuvieron niveles semejantes de HC, una situación que sugiere que la HHC no influye particularmente en la patología isquémica.

La evaluación prospectiva de los datos del Estudio Framingham en 2 491 adultos mostró mayor incidencia de ICC en los pacientes con niveles de HC por encima de 11-12 µmol/l. Cuando se incorporaron en el modelo de análisis los diversos factores que pueden inducir confusión, entre ellos, infarto de miocardio durante el seguimiento, se comprobó que los niveles de HC por encima del umbral normal para el sexo se asociaron con un hazard ratio (HR) ajustado para ICC de 1.93 en hombres y 1.84 en mujeres. La relación se mantuvo significativa aun después de excluir del análisis a los sujetos con patología coronaria confirmada. El estudio, sin embargo, no brindó ninguna información que ayudara a comprender los mecanismos de tal asociación.

Un trabajo reciente realizado por los autores mostró que la HHC no sólo se relaciona con la incidencia de ICC sino también con su gravedad. El estudio abarcó 95 pacientes con ICC y 18 controles sanos. Los niveles de HC se elevaron en relación directa con la gravedad de la ICC (según la clase funcional NYHA); además, el análisis de correlación confirmó la asociación entre la HC, la captación máxima de oxígeno, el rendimiento en la prueba de caminata, los niveles del segmento N terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), el diámetro de fin de diástole y la fracción de eyección. El modelo ajustado por edad y por concentración de creatinina mostró que el volumen de fin de diástole y la concentración de NT-proBNP se asociaron significativamente con la concentración de HC. Según los autores, los datos encontrados sugieren que la HC se relaciona con parámetros clínicos, ecocardiográficos y bioquímicos de ICC y avalarían, por lo tanto, una relación directa entre la HC y la gravedad de la ICC. Otras 3 investigaciones confirmaron esta teoría ya que demostraron una relación significativa entre la estructura y la función del ventrículo izquierdo y la concentración de HC. También se encontró una relación inversa entre la HC y la fracción de eyección; la HC fue el factor predictivo más importante de una baja fracción de eyección; la diabetes y el tabaquismo tuvieron una influencia menor. Además, la HHC predijo significativamente mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión.

La HC es metabolizada por 2 vías. Mediante remetilación la HC se recicla a metionina; el proceso es altamente dependiente del folato y de la concentración de vitamina B12 (coenzima de la metionina sintasa). Por su parte, la vitamina B6 es una coenzima de la cistationina beta sintasa involucrada en la segunda vía de metabolismo. Cuando hay una deficiencia de una o más de estas vitaminas, los niveles de HC se elevan considerablemente; por lo tanto, la vitamina B12, la vitamina B6 y el folato también serían importantes en la aparición de ICC. Se ha observado que la ingesta de folato y de vitamina B6 se correlaciona inversamente con el riesgo de enfermedad coronaria; en cambio, se conoce poco acerca de la influencia de estas deficiencias vitamínicas sobre la aparición de ICC.

En 1998 se inició en los EE.UU. un programa que incluye la fortificación de los alimentos con folato; la comparación de observaciones previas y posteriores a este momento podría ser de ayuda en este sentido. El Rochester Epidemiology Project demostró sin dudas que entre 1991 y 2002 no descendió la incidencia de ICC. No obstante, la supervivencia después de la aparición de esta enfermedad mejoró considerablemente. Un estudio mostró una baja fracción de eyección en pacientes con niveles disminuidos de vitamina B12, por mecanismos que todavía no se comprenden con precisión.

La insuficiencia renal es otra causa de HHC; además, la alteración de la función renal es una complicación frecuente en pacientes con ICC y se ha observado que el compromiso renal es uno de los factores más fuertes de riesgo de mortalidad en individuos con ICC. La HHC en pacientes con disfunción renal obedece a la menor degradación: se encontró una fuerte correlación entre los niveles de HC y la tasa de filtración glomerular y, debido a que la excreción urinaria de este aminoácido es insignificante, es muy probable que el riñón sea un determinante importante de sus niveles. Todavía no se conocen bien los mecanismos que participan en el síndrome cardiorrenal pero la HHC podría explicar, al menos en parte, la evolución adversa de estos pacientes. Sin embargo, otros grupos consideran que la relación entre la HC y la ICC es independiente de la función renal. En conclusión, afirman los expertos, la información en conjunto sugiere que la HC participa en la ICC. La HHC parece ser un factor de riesgo en la incidencia de la enfermedad y los niveles más altos de HC se asocian con ICC más grave, un fenómeno que sugiere la participación directa de la HC en el daño del miocardio.

Hallazgos experimentales

Son de gran importancia para comprender la asociación entre la ICC y la HHC. El primer trabajo experimental se realizó en ratones que presentaban espontáneamente hipertensión sometidos a una dieta rica en HC, una dieta rica en HC y folato, o una con poca cantidad de colina y metionina de manera de inducir HHC intermedia o grave. Después de 10 días de tratamiento se comprobó un incremento del colágeno perivascular e intersticial, así como de las células cebadas, parámetros que revelan remodelamiento adverso del miocardio. Además, la HHC se asoció con elevación de la presión diastólica del ventrículo izquierdo, un parámetro que sugiere disfunción diastólica.

En otro estudio se repitió la misma serie de experimentos en ratas normotensas; los resultados se confirmaron. En este último trabajo también se encontró aumento del peso del ventrículo, mayor tamaño de los miocitos y engrosamiento de la pared posterior y del tabique interventricular. La función sistólica de bomba también se comprometió. En conjunto, los hallazgos de estos estudios indican que existe una relación directa entre la función y la estructura del miocardio y la concentración de HC. En otra investigación se observó menor función sistólica y diastólica en ratas tratadas con inyecciones diarias de HC. No obstante, los resultados de los diversos trabajos no han sido enteramente coincidentes.

En una investigación con corazones de ratas se encontró que la HC ejerce un efecto agudo, inotrópico y negativo, dependiente del endotelio, no mediado por el óxido nítrico. La vulnerabilidad del endotelio coronario a la HC podría explicarse, en parte, por la menor degradación de la HC por la ausencia del mecanismo de transulfuración en estas células.

Las células cebadas secretan numerosos mediadores que intervienen en la función de las células cardíacas y de los fibroblastos y que podrían participar en el proceso de remodelamiento del miocardio. Por el contrario, experimentos en ratones con deficiencia de células cebadas mostraron el efecto protector de éstas: la HHC se asoció con efecto mucho más desfavorables en animales sin células cebadas respecto de aquellos con un número normal de estas células.

La información disponible hasta la fecha sugiere que la HHC origina remodelamiento cardíaco caracterizado por fibrosis perivascular y aumento de la rigidez del miocardio; sin embargo, los factores que intervienen en el proceso todavía no se han dilucidado. Aun así, los primeros estudios al respecto sugieren efectos vasculares no relacionados con el óxido nítrico. Además de la acción aguda, la disfunción del endotelio asociada con la HHC podría inducir un aumento de la expresión de moléculas de adhesión cuya consecuencia es la mayor migración y activación de células inflamatorias, el aumento de la secreción de quimioquinas y el compromiso de la función de las células cardíacas y de los fibroblastos. El resultado final es la mayor síntesis de colágeno. La activación de las metaloproteinasas (MMP) de la matriz es otro de los mecanismos mediante los cuales la HHC puede inducir remodelamiento cardíaco. De hecho, varios trabajos demostraron el papel de las MMP en la ICC y en el remodelamiento y se ha observado que la HHC induce la expresión de MMP en tejido vascular; los mecanismos involucrados tendrían que ver con el estrés oxidativo y con la activación de la vía de la proteinquinasa C. En conclusión, aunque existen datos clínicos y experimentales que sugieren que la HHC podría ser un factor etiológico en la aparición de la ICC se requiere mayor información al respecto para comprender con claridad los mecanismos que intervienen en esta asociación.

Especialidad: Bibliografía