La Hiperinsulinemia Previa a la Diabetes se Asocia con Mayor Riesgo de Aparición de Cáncer de Mama

• AUTOR : Lipscombe LL, Goodwin PJ, Zinman B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Increased Prevalence of Prior Breast Cancer in Women with Newly Diagnosed Diabetes
• CITA : Breast Cancer Research and Treatment 98(3):303-309, Ago 2006
• MICRO : Durante el estadio prediabético existiría mayor riesgo de aparición de cáncer de mama, situación de gran importancia en términos de rastreo y prevención. Los estudios futuros deberán evaluar los factores que contribuyen a la relación entre la resistencia a la insulina, la diabetes y el cáncer de mama.

Introducción

En las últimas 2 décadas se observó el aumento considerable en la frecuencia de diabetes tipo 2 (DBT2) y de cáncer de mama (CM), situación que motiva la teoría de una posible asociación entre ambas enfermedades, tal vez atribuible a la resistencia a la insulina (RI). Numerosos estudios revelaron una relación entre la obesidad y el CM, que tradicionalmente se atribuyó a la mayor producción periférica de estrógenos. Sin embargo, los estudios epidemiológicos revelaron una asociación débil, por lo que en los últimos años se evaluaron otros factores para explicar la relación entre obesidad y CM. Por ejemplo, se prestó atención a la insulina, a los factores de crecimiento similares a la insulina y la RI. Los trabajos que evaluaron mujeres posmenopáusicas han sugerido que la RI podría tener un efecto independiente sobre la aparición de CM.

La insulina, señalan los autores, es un factor de crecimiento, de manera tal que es razonable considerar que la hiperinsulinemia crónica se asocia con una acción inductora de tumores en tejidos sensibles a la hormona, como la mama. Los estudios in vitro realizados con tejido mamario mostraron que la concentración alta de insulina se asocia con una acción mitogénica; por su parte, en las células de CM suele haber mayor expresión de los receptores para esta hormona. La insulina también interactúa con receptores de estrógenos.

La RI puede promover el CM por otros mecanismos, entre ellos, mayor biodisponibilidad de estrógenos por el descenso de los niveles de globulinas de unión a hormonas sexuales o aumento de la concentración del factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF-1 [insuline like growth factor]). La RI es un trastorno esencial en la aparición de DBT2, y puede presentarse mucho antes que la DBT, de forma tal que la hiperinsulinemia crónica podría participar en la patogenia de numerosas enfermedades. Los resultados de estudios de casos y controles mostraron resultados contradictorios y la relación observada en algunos, por el momento, no puede atribuirse a la RI, a la hiperinsulinemia o a algún otro factor de participación en la fisiopatología de la DBT. En caso de que la hiperinsulinemia ejerza un papel importante, el riesgo de CM debería ser mucho más alto durante la fase prediabética, cuando los niveles de insulina son mayores. Sin embargo, los estudios al respecto por lo general incorporaron pacientes con DBT2 de diversa duración y se sabe que los niveles de insulina comienzan a descender cuando se establece el diagnóstico de esta enfermedad.

En mujeres con enfermedades caracterizadas por un estado de RI (DBT gestacional, síndrome de ovarios poliquísticos) se detectó mayor prevalencia de CM. De confirmarse la asociación entre la hiperinsulinemia (anterior a la DBT) y el mayor riesgo de CM, es razonable considerar que los tratamientos destinados a evitar la aparición del trastorno endocrinológico también reducirían el riesgo de la neoplasia. En este trabajo se comparó la probabilidad de aparición de CM, antes del diagnóstico de DBT, entre mujeres con DBT de diagnóstico reciente y pacientes sin esta enfermedad.

Materiales y métodos

Se obtuvo información a partir de bases de datos de asistencia médica en Ontario. La información se pudo evaluar en forma cruzada gracias a la existencia de un único número de identificación de los pacientes. Fueron incluidas mujeres de 55 a 79 años con diagnóstico de DBT de inicio reciente o sin él, residentes en Ontario. Se utilizaron datos de la Ontario Diabetes Database, un registro administrativo y validado de los casos de DBT, que se asocia con una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97% en la identificación de pacientes con este trastorno endocrinológico. En el grupo con DBT se incluyeron pacientes de 55 a 79 años con diagnóstico reciente, entre 1994 y 2002. Si bien no fue posible distinguir entre DBT tipo 1 y tipo 2, los autores señalan que, en el grupo de edad evaluado, la mayoría de los casos correspondió a DBT2. El grupo de comparación estuvo integrado por pacientes de la misma edad sin DBT. Se comparó la probabilidad de diagnóstico de CM invasivo antes de la inclusión en el estudio en mujeres con diagnóstico de DBT y sin esta enfermedad. La neoplasia se identificó mediante el Ontario Cancer Registry, que tiene los registros de todos los tumores diagnosticados desde 1964 y, además, se utilizó en numerosos estudios epidemiológicos. Aproximadamente el 83% de todos los cánceres se verificó microscópicamente. Se tuvieron en cuenta diversos factores de confusión, entre ellos, edad, ingresos económicos en el momento del inicio del estudio y número de visitas médicas en los 2 años previos; además, se evaluó el nivel socioeconómico que, se sabe, ejerce una influencia decisiva en la DBT y en el CM.

Resultados

En total fueron evaluadas 82 390 mujeres con DBT de diagnóstico reciente y 411 950 pacientes sin esta enfermedad. Las primeras fueron de mayor edad y, con mayor frecuencia, residían en regiones de menos recursos; además, realizaron más consultas al médico de cabecera en los 2 años previos al estudio.

Se registraron 15 780 casos de CM: 3 071 (3.73%) entre mujeres con DBT y 12 709 (3.09%) en el grupo de comparación. La prevalencia de CM también fue más alta en el quintilo superior de ingresos y en pacientes que realizaron más visitas por encima del promedio (n = 9) en los 2 años anteriores a la inclusión en la investigación. La probabilidad de CM diagnosticado previamente fue mayor entre las pacientes con DBT (odds ratio [OR]: 1.22, p < 0.0001). El riesgo de cáncer también se elevó según la edad, los ingresos económicos y el número de visitas en los 2 años previos. Sin embargo, en el análisis de variables múltiples, la mayor prevalencia de CM en mujeres diabéticas persistió aun después de considerar estos factores.

El tiempo promedio que transcurrió entre el momento del diagnóstico del CM y la inclusión en el estudio (por la detección de DBT) fue de 7.86 años y el período entre el diagnóstico de CM y la inclusión en la investigación fue inferior en las mujeres diabéticas, en comparación con aquellas que no presentaban este trastorno (7.46 y 7.96 años, respectivamente, p < 0.0001). La mayoría de los casos se detectó en el transcurso de los 11 años previos al inicio del estudio pero la diferencia en la prevalencia de CM entre mujeres diabéticas y no diabéticas fue mayor en los últimos 6 años. Cuando el análisis evaluó por separado a las pacientes según el tiempo transcurrido entre el CM y el diagnóstico de DBT (más de 11 años, 6 a 11 años, 2.5 a 6 años y menos de 2.5 años), la asociación fue más fuerte en los 6 años que precedieron al diagnóstico de DBT, con un OR ajustado de 1.26.

Discusión

En este trabajo se estudió por primera vez la prevalencia de CM en la fase prediabética, cuando la hiperinsulinemia ocasionada por la RI es mayor. El estudio tiene una validez importante, añaden los autores, porque se empleó uno de los registros de cáncer más amplios de los EE.UU. Se observó que las mujeres con diagnóstico reciente de DBT tuvieron, con mayor frecuencia, antecedente de la neoplasia en comparación con controles (OR: 1.22). Los hallazgos sugieren que la RI o la hiperinsulinemia durante la fase de prediabetes incrementan el riesgo de CM. Además, la relación fue especialmente notoria en los 6 años que precedieron al diagnóstico de la enfermedad hormonal. Si bien es posible que el mayor contacto con profesionales, como consecuencia de la neoplasia motivara más controles y, por lo tanto, mayor posibilidad de diagnóstico de DBT, el ajuste según edad, ingresos económicos y número de visitas médicas antes del diagnóstico de la DBT esencialmente no modificó los resultados. Sin embargo, el estudio tiene algunas limitaciones, agregan los expertos: por un lado, no fue posible efectuar un control adecuado según los antecedentes familiares, los factores reproductivos y la obesidad. La obesidad y la relación cintura-cadera se asocian con DBT y CM. También cabe la posibilidad de que las mujeres con CM ya tuvieran DBT: en el estudio sólo se consideró el diagnóstico clínico de la endocrinopatía. Sin embargo, en un trabajo anterior se observó que el porcentaje de pacientes con DBT existente con anterioridad al momento del CM fue bastante reducido. Otro factor de limitación es que se requiere una supervivencia relativamente larga después de la detección del CM para que la DBT se manifieste. En mujeres con CM, la supervivencia promedio a los 5 años es de un 75% a 85%, de modo tal que aproximadamente el 25% de los cánceres que ocasionaron el fallecimiento más rápido pudo haberse perdido. Es decir, la asociación que se constató en esta investigación es aplicable específicamente a las pacientes con neoplasias no mortales. Por último, debe considerarse la posibilidad de que el tratamiento para el cáncer contribuya a la aparición del trastorno metabólico. En este sentido, algunos estudios sugirieron que la quimioterapia adyuvante y la menopausia después del diagnóstico del cáncer se asocian con aumento de peso; por su parte, el tamoxifeno puede ocasionar hipertrigliceridemia y enfermedad hepática grasa, trastornos que se observan en el estado de RI.

En conjunto, los datos parecen indicar que la prevalencia de CM es mayor en mujeres en las que luego se establecerá el diagnóstico de DBT; estos hallazgos motivan la teoría de que la RI puede promover la aparición de esta neoplasia durante la fase prediabética. Si bien no se conocen con exactitud los mecanismos que participan en la asociación, la hiperinsulinemia (más alta antes del inicio de la enfermedad; además, se ha observado que la insulina ejerce una acción mitogénica en el tejido mamario), el incremento de los niveles de IGF-1 y la mayor concentración de estrógenos podrían ser algunos de los elementos que contribuyen al mayor riesgo del tumor. Los resultados tienen gran importancia clínica en términos de rastreo y prevención de la progresión a DBT en las mujeres con CM, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología