La Ifosfamida No Debería Utilizarse Rutinariamente en Todos los Enfermos con Sarcoma Avanzado de Tejidos Blandos.

• AUTOR:Verma S, Younus J, Blacklstein M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Meta-Analysis of Ifosfamide-based Combination Chemotherapy in Advanced Soft Tissue Sarcoma
• CITA:Cancer Treatment Reviews 34(4):339-347, Jun 2008
• MICRO: El agregado de ifosfamida a la terapia estándar puede mejorar el índice de respuesta en los enfermos con sarcoma avanzado de tejidos blandos pero no mejorar la supervivencia global. Sin embargo, en enfermos individuales, la mejor respuesta tumoral puede ser un parámetro importante a considerar.

Introducción

En los pacientes con sarcoma metastásico de tejidos blandos (SMTB), el tratamiento quimioterápico convencional que incluye doxorrubicina se asocia con un índice de respuesta del 15% al 30%. La ifosfamida también es eficaz en los enfermos que han sido tratados previamente o en los pacientes con progresión del tumor. Diversos estudios de fase I y de fase II mostraron que la ifosfamida no parece asociarse con resistencia cruzada a la ciclofosfamida. Este fármaco también sería eficaz en los pacientes con SMTB. El Sarcoma Disease Site Group (DSG) considera importante analizar los posibles beneficios del tratamiento con ifosfamida y otros agentes en estos enfermos. El metanálisis actual tuvo por objetivo evaluar los efectos de los esquemas con ifosfamida en los pacientes con sarcoma metastásico o localmente avanzado sin posibilidad de extirpación quirúrgica, como terapia de primera línea y compararlos con los esquemas quimioterápicos estándar. También intentó determinar el perfil de toxicidad y el efecto sobre la calidad de vida de los tratamientos con este fármaco.

Métodos

La revisión sistemática fue conducida por el Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care’s (PEBC) Sarcoma DSG.

Diversos miembros del PEBC Sarcoma DSG seleccionaron los artículos al respecto a partir de una búsqueda en MEDLINE (1966 a 2007), EMBASE (1980 a 2007) y Cochrane Library (2007). También se revisaron los trabajos presentados en la American Society of Clinical Oncology (1997 a 2007) y en otras organizaciones oncológicas. Se incluyeron los estudios que compararon el efecto de la quimioterapia con ifosfamida o sin este fármaco en pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos, metastásico o localmente avanzado; los artículos debían comunicar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad neoplásica o la supervivencia global además del índice de respuesta. Los trabajos controlados brindaron la información más firme pero también se utilizaron los datos provistos por estudios de fase II que cumplieron con los requisitos de inclusión. Se excluyeron las investigaciones en las que se utilizó factor de crecimiento o trasplante de precursores hematopoyéticos, los trabajos realizados en niños con sarcomas, los estudios en el sarcoma de Ewing o en sarcomas de hueso y los trabajos en los cuales los pacientes fueron sometidos simultáneamente a radioterapia o a cirugías regionales u otros procedimientos que pudieran influir en la supervivencia. El índice de respuesta objetiva (respuestas completas y parciales) se obtuvo a partir de los datos originales; se evaluó la mortalidad al año ya que la mediana de la supervivencia en los enfermos con estas características es de 9 a 12 meses. Los datos se agruparon y se analizaron con un programa computarizado del Cochrane Collaboration’s Review Manager. Los resultados del metanálisis se expresan como riesgo relativo (RR) con un intervalo de confianza del 95%. En términos de la respuesta tumoral, un RR de más de 1.0 indica que los pacientes tratados con ifosfamida tienen una mayor probabilidad de presentar respuesta completa o parcial, en comparación con los enfermos que recibieron la terapia estándar, sin ifosfamida. Para la evaluación de la mortalidad al año, un RR inferior a 1 indica que los sujetos del grupo experimental (tratados con ifosfamida) tienen un mayor índice de supervivencia respecto del grupo control. Los datos se analizaron con el modelo de efectos aleatorios (Mantel-Haenszel). La heterogeneidad entre los estudios fue importante cuando el valor de p fue inferior a 0.1 en la prueba de χ².

Resultados

Se identificaron 3 estudios aleatorizados de fase III y 23 trabajos de fase II con un único grupo. Los datos de estos últimos, sin embargo, no contribuyeron a las conclusiones finales. En los 3 estudios de fase III, la ifosfamida se utilizó con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Dos trabajos que compararon la eficacia de la doxorrubicina como único tratamiento y de su combinación con ifosfamida se incluyeron en una guía previa; en el tercer trabajo se comparó el efecto de la doxorrubicina más la dacarbazina (DTIC) con ifosfamida o sin este último agente. En los estudios controlados, la dosis de ifosfamida fue de 7.5 g/m² o más baja. Todos los pacientes asignados a esta droga también recibieron una dosis apropiada de mesna para proteger al epitelio urinario. La doxorrubicina integró los esquemas de quimioterapia en los grupos experimentales y de control. En los 3 estudios se excluyeron los enfermos que habían recibido quimioterapia con anterioridad. Ninguno de estos ensayos tuvo un diseño a doble ciego ni aplicó un análisis en la población con intención de tratamiento; en cambio, utilizaron un sistema central de aleatorización. Ninguno de los estudios aportó información sobre la calidad de vida; todos incluyeron pacientes con estado general bastante favorable aunque se comprobaron diferencias en la definición de este parámetro.

Uno de los trabajos incluyó 749 pacientes asignados a quimioterapia con doxorrubicina, doxorrubicina más ifosfamida o ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y DTIC (CYVADIC). Sin embargo, este último grupo interrumpió prematuramente el estudio porque un análisis durante el transcurso de éste reveló que dicho esquema no se asociaba con ningún beneficio en particular. El 88% de los enfermos se incluyó en el análisis de supervivencia y el 81% en la evaluación de la respuesta tumoral. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el índice de respuesta, en la duración de ésta, en la supervivencia global o en el tiempo que transcurrió hasta la progresión entre los 3 grupos de tratamiento. La frecuencia de eventos adversos fue similar en los 3 grupos con excepción de la leucopenia de grado 4 que fue más común entre los enfermos que recibieron doxorrubicina más ifosfamida respecto de los que fueron tratados solamente con doxorrubicina (p < 0.001). Los efectos adversos cardíacos también fueron más comunes en los sujetos asignados a la terapia combinada. El 94% de los enfermos tratados con doxorrubicina más ifosfamida presentaron náuseas o vómitos de diferente intensidad, en comparación con el 84% de los pacientes tratados sólo con doxorrubicina y con el 96% de los sujetos del grupo CYVADIC. En el grupo tratado con ifosfamida también fueron más frecuentes la insuficiencia renal y la hematuria. No se produjeron defunciones en ninguno de los 3 grupos.

El segundo estudio abarcó 279 pacientes asignados a doxorrubicina, a doxorrubicina más ifosfamida o a doxorrubicina más mitomicina y cisplatino. El índice global de respuesta fue significativamente mayor en el grupo de doxorrubicina más ifosfamida, en comparación con los enfermos tratados sólo con doxorrubicina (p = 0.03) pero fue igual al que se observó en los pacientes del tercer grupo. La supervivencia global fue semejante en todos los grupos. Todos los esquemas se asociaron con toxicidad considerable: el 21% de los pacientes tratados con doxorrubicina, el 70% de los sujetos que recibieron doxorrubicina más ifosfamida y el 33% de los enfermos asignados a 3 fármacos presentaron eventos adversos de grados 4 o 5 en algún momento del tratamiento. El esquema de doxorrubicina más ifosfamida se asoció con mayor supresión de la médula ósea, en comparación con los otros dos tratamientos (p = 0.01). Dos pacientes tratados con doxorrubicina, 3 de los asignados a doxorrubicina más ifosfamida y 1 sujeto tratado con los 3 fármacos fallecieron. En uno de los enfermos del grupo de doxorrubicina más ifosfamida, la muerte obedeció a hemorragia gastrointestinal asociada con la supresión medular.

El tercer trabajo incluyó 374 enfermos asignados a doxorrubicina en combinación con DTIC o a la combinación de doxorrubicina, DTIC e ifosfamida (MAID). Después del reclutamiento de 154 pacientes, la dosis de doxorrubicina se redujo de 7.5 g/m² a 6 g/m² por la toxicidad medular. La distribución de los participantes en los grupos no fue homogénea en relación con la gravedad del tumor (más tumores de alto grado en el grupo asignado a MAID). El índice global de respuesta (p < 0.005) y la mediana del tiempo hasta la progresión (p = 0.02) mejoraron significativamente en el grupo con MAID respecto del grupo de doxorrubicina más DTIC; la supervivencia global se prolongó más en los enfermos del grupo de doxorrubicina más DTIC (p = 0.04). El esquema MAID, en comparación con la terapia con doxorrubicina más DTIC, se asoció con más episodios de leucopenia grave, de neutropenia, de trombocitopenia y de náuseas y vómitos. Ocho enfermos del grupo MAID y uno asignado a doxorrubicina y DTIC fallecieron. Las 8 muertes entre los pacientes que recibieron ifosfamida (MAID) se asociaron con mielosupresión de grado 4.

Metanálisis de los datos de los trabajos aleatorizados y controlados

Se agruparon los datos sobre la respuesta tumoral y la mortalidad al año de los tres estudios mencionados, con una muestra de 1 612 enfermos. Para los trabajos que incluyeron tres esquemas de tratamiento sólo se consideraron los datos de los pacientes asignados a doxorrubicina o a doxorrubicina más ifosfamida; el tercer grupo de cada una de dichas investigaciones no se tuvo en cuenta porque se refería a la evolución con esquemas con múltiples agentes quimioterápicos.

En términos de la respuesta global, el análisis agrupado reveló una diferencia significativa en los enfermos que recibieron ifosfamida y los pacientes que no fueron tratados con este agente, con un RR de 1.52 a favor de los primeros (p = 0.009, en el modelo de efectos aleatorios). La heterogeneidad entre las investigaciones fue moderada (χ², 3.76; p = 0.15).

En relación con la mortalidad al año, no se encontraron diferencias sustanciales entre los dos esquemas de terapia (RR de 0.98; p = 0.76) y no se comprobó una heterogeneidad importante (χ², 2.57; p = 0.28). Los resultados no se modificaron al aplicar un modelo de efectos fijos.

Discusión

Dos de los tres trabajos considerados en el metanálisis actual revelaron que el agregado de ifosfamida a la doxorrubicina o al esquema de doxorrubicina y DTIC se asocia con una mejoría significativa en el índice de respuesta. El tercer trabajo también encontró un beneficio de la ifosfamida en términos de la supervivencia global en los enfermos que recibieron doxorrubicina y DTIC, en comparación con los asignados al esquema MAID.

No obstante, el análisis agrupado de los datos no indica que el agregado de ifosfamida mejore la supervivencia global de los pacientes con SMTB. Más aún, en los 3 estudios la incidencia de efectos adversos fue más elevada entre los enfermos que recibieron terapia que incluyó ifosfamida; la toxicidad medular fue particularmente alta en los enfermos que recibieron dicha droga. El número de muertes por toxicidad también fue mayor entre los sujetos tratados con ifosfamida, al menos en dos de los tres ensayos.

Los estudios de fase II fueron muy heterogéneos, motivo por el cual no es posible obtener conclusiones definitivas, señalan los autores. Los índices de respuesta en estos trabajos oscilaron entre un 10.5% y un 60%; la dosis de ifosfamida (por encima o por debajo de los 7.5 g/m²) no pareció ejercer una influencia decisiva. Asimismo, la evolución de los enfermos que no habían recibido tratamiento con anterioridad fue semejante a la de los pacientes previamente tratados.

Conclusiones

Aunque la información en conjunto sugiere que el agregado de ifosfamida a la terapia estándar puede mejorar el índice de respuesta en los enfermos con SMTB, este esquema no mejora la supervivencia global. Más aún, la toxicidad es sustancialmente mayor en los pacientes que reciben ifosfamida. Por lo tanto, concluyen los expertos, el agregado de ifosfamida a los esquemas convencionales de quimioterapia no está recomendado. No obstante, algunos pacientes en particular podrían obtener algún beneficio a partir del tratamiento con este fármaco. En enfermos individuales, la mejor respuesta tumoral puede ser un parámetro importante a considerar. Por ende, en circunstancias particulares, el agregado de ifosfamida puede ser útil.

Especialidad: Bibliografía - Oncología