La Inflamación Cutánea Crónica y la Disminución del Umbral del Prurito Comparten Vías y Mediadores

• AUTOR: Arck P, Paus R
• TITULO ORIGINAL: From the Brain-Skin Connection: The Neuroendocrine-Immune Misalliance of Stress and Itch
• CITA: Neuroimmunomodulation 13(5-6):347-356, 2006
• MICRO: La evaluación sistemática de las moléculas que participan tanto en la adaptación al estrés como en la aparición de prurito permitirá la creación de estrategias terapéuticas más adecuadas para los pacientes que presentan enfermedades cutáneas crónicas.

Protagonistas clave de la respuesta al estrés

En general, el organismo humano se encuentra en un estado de equilibrio dinámico, que se interrumpe ante la percepción de un estímulo estresante; esto desencadena hiperactivación, hiposensibilidad o ambas que, a su vez, exacerban la manifestación de enfermedades. Los sistemas neural y neuroendocrino llevan a cabo los procesos de coordinación y regulación de la adaptación al estrés. Estos procesos conllevan cambios conductuales, cardiovasculares, metabólicos, endocrinos e inmunológicos. A propósito, la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y de los sistemas simpático y parasimpático es fundamental para la adaptación al estrés pero interfiere con las respuestas inmunes. Estas respuestas al estrés son importantes para la determinación individual de la susceptibilidad y resistencia ante una enfermedad.

En la actualidad se reconoce al factor de crecimiento nervioso (NGF [nerve growth factor]) como un mediador crucial de las respuestas de estrés y, recientemente, se halló que los niveles circulantes de este factor presentan variaciones significativas luego de la exposición a un suceso estresante. Más allá de su función neurotrófica, el NGF es un potente inmunomodulador que facilita la comunicación entre las células inmunológicas y las neuronas. Otro mediador importante de la respuesta sistémica de estrés es la sustancia P, que induce una respuesta inmunológica de tipo inflamatoria. En la actualidad se reconoce que el efecto del estrés sobre el sistema inmunológico no se reduce a la inmunosupresión generalmente considerada. Durante el estrés, la activación del sistema simpático y la liberación de NGF y la sustancia P desencadenan una respuesta inflamatoria intensa y suprimen la respuesta inflamatoria sistémica. Los procesos inflamatorios desencadenados por el estrés en los tejidos periféricos afectan predominantemente a los epitelios, donde los mastocitos cumplen un papel adaptativo importante.

El sistema nervioso central (SNC), el sistema neuroendocrino y el sistema inmunológico interactúan mediante diferentes mecanismos. Asimismo, el sistema nervioso periférico modula el funcionamiento del SNC. Las citoquinas desempeñan un papel importante respecto de la modulación de las respuestas del eje HPA; durante la inflamación, éstas son liberadas desde los tejidos periféricos inflamados hasta el cerebro, donde generan respuestas conductuales y reacciones corporales complejas, características de la enfermedad. Por ejemplo, las células inmunológicas pueden liberar citoquinas proinflamatorias que envían una señal al SNC que exagera la percepción del dolor e induce cambios hormonales, psicológicos y conductuales. Estos cambios, junto con la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de la glía en el SNC, generan la respuesta a la enfermedad. Es decir, más allá del estrés psicosocial, diversos estímulos inflamatorios endógenos provenientes de tejidos periféricos como la piel pueden activar el sistema de estrés.

El estrés y la piel

La piel es el órgano más grande del cuerpo y cumple un papel importante en la defensa del huésped. La función principal de la epidermis es la protección, es decir que funciona como barrera ante las noxas físicas, químicas y biológicas del medio ambiente. No obstante, la piel también es un órgano neuroendocrino e inmunomodulador activo que genera respuestas ante el estrés oxidativo y psicoemocional. En la piel puede observarse con claridad la alteración de las funciones corporales, provocada por el estrés psicológico, representadas por la hiperhidrosis y el eritema facial. Asimismo, se reconoce que las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel como la psoriasis, el liquen plano, la urticaria crónica y la dermatitis atópica se exacerban en respuesta al estrés psicológico.

La piel es el órgano más accesible para investigar los efectos periféricos del estrés y la producción de mediadores y comprender las desregulaciones subyacentes a la exacerbación de las inmunodermatosis ante el estrés. Según lo informado, la incidencia de determinadas enfermedades cutáneas, como la dermatitis atópica, aumentó significativamente durante las últimas décadas. Asimismo, el deterioro de la calidad de vida de los individuos afectados por inmunodermatosis resultó en la designación de estos trastornos como enfermedades modelo para la investigación interdisciplinaria.

La investigación científica de la conexión entre la piel y el cerebro es relativamente simple debido a la posibilidad de medición de los patrones de respuesta de la piel ante el estrés. También es posible tomar muestras de tejido para analizar detalladamente los mecanismos y mediadores que intervienen. Existe un origen neuroectodérmico común entre la piel y el SNC, que se ve reflejado en la inervación inusualmente densa e intrincada de la piel. Por este motivo, puede afirmarse que existen numerosos neurotransmisores, neuropéptidos, neurotrofinas y neurohormonas locales que actúan como blancos y efectores de la respuesta al estrés. De hecho, las células de la piel pueden generar todos los mediadores de la señalización neuroendocrina e inmunológica en respuesta al estrés.

Los mastocitos como conmutadores neuroendocrinos e inmunes durante la respuesta al estrés

Los mastocitos son importantes en la defensa del huésped, dado que cumplen un papel principal respecto de la inmunidad epitelial innata. Además, se asocian estrechamente con los vasos sanguíneos, los nervios periféricos y los folículos pilosos. En consecuencia, pueden considerarse conmutadores centrales de la inflamación neurogénica al comunicar los nervios con los sistemas nervioso y endocrino a nivel tisular. Es decir, los mastocitos computan señales de activación recibidas mediante mensajeros neuroendocrinos generados a nivel local y sistémico. Una vez activados, los mastocitos liberan una gran cantidad de factores prealmacenados o sintetizados a novo.

El papel central de los mastocitos, como conmutadores de las respuestas al estrés, puede ejemplificarse mediante su degranulación en respuesta al estrés agudo o a la administración de factor liberador de corticotrofina (CRH [corticotropin-releasing hormone]), el elemento más proximal de la respuesta del eje HPA. Asimismo, la administración de CRH induce inflamación neurogénica en la piel murina y los anticuerpos anti-CRH inhiben la degranulación, inducida por el estrés, de los mastocitos a nivel cutáneo. El NGF estimula la maduración, supervivencia, proliferación y degranulación de los mastocitos. Además, el estrés induce un aumento de la concentración de sustancia P, que ocasiona la activación y degranulación de los mastocitos cutáneos al unirse a un receptor de alta afinidad. En un modelo murino de estrés acústico se observó que el NGF puede funcionar como modulador de la activación de los mastocitos cutáneos inducida por la sustancia P. También se verificó el aumento de otras sustancias como inmunoglobulinas, hormonas, citoquinas y neuropéptidos, que pueden desencadenar la secreción de los mastocitos.

Una vez activados, los mastocitos secretan mediadores proinflamatorios y vasodilatadores como la histamina, heparina, proteasas, leucotrienos, prostaglandinas y citoquinas. Asimismo, se observa la secreción del factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor]), del polipéptido intestinal vasoactivo y del factor de crecimiento endotelial. En modelos murinos, la sobreexpresión de este factor de crecimiento ocasiona un trastorno psoriasiforme. En consecuencia, los mastocitos estarían involucrados en la estimulación de la reacción de eventos cutáneos que generan la aparición de psoriasis.

Los mastocitos pueden presentar alteraciones ultraestructurales en sus gránulos, que indican secreción en ausencia de ésta. Este proceso se conoce como «activación intragranular» y se asociaría con la capacidad de los mastocitos para liberar selectivamente mediadores clave de la inflamación como el TNF y las proteasas. A su vez, el TNF estimula la activación de las células T y las proteasas activan receptores ubicados en las neuronas sensoriales que favorecen la respuesta inflamatoria mediante la liberación de más sustancia P. También se verificó la existencia de circuitos de retroalimentación positiva centrados en los mastocitos, mediante los que se potencian las respuestas de estrés e inflamación neurogénica.

Estrés y prurito: ¿una alianza errónea entre los sistemas neuroendocrino e inmunológico?

El prurito es el síntoma más comúnmente asociado con las enfermedades inflamatorias cutáneas y se reconoce que el estrés agudo o crónico lo desencadena o exacerba. Si bien la neurofisiología del prurito es compleja, la comprensión de las vías y los mediadores involucrados en su respuesta al estrés y la patogénesis aumentó durante los últimos años. El prurito pruritogénico se asocia con enfermedades cutáneas y es el tipo observado con más frecuencia. Requiere la participación y la actividad de neuronas sensoriales cutáneas que transmiten las señales de prurito a través de los ganglios dorsales y la medula espinal hacia el SNC. La inflamación cutánea aguda o crónica disminuye el umbral para los estímulos pruritogénicos y ocasiona sensibilización periférica.

Recientemente se describieron diversos mensajeros y receptores mediadores del prurito. Por ejemplo, se descubrieron receptores histaminérgicos, diferentes de los receptores H1, involucrados en la aparición de enfermedades cutáneas relacionadas con el prurito. Asimismo, tanto la histamina como otros agentes pruritogénicos se liberan durante las respuestas al estrés; de este modo, se perpetuaría la inflamación cutánea y neurogénica presente en las enfermedades cutáneas crónicas, lo que permite comprender cómo la percepción del estrés potencia el prurito.

El NGF también estaría involucrado en la patogénesis de las dermatosis pruríticas, como el prurigo nodular y la dermatitis atópica. En respuesta al estrés puede observarse aumento significativo de la síntesis intracutánea de NGF, que se acompaña del incremento de los niveles de expresión de receptores relacionados debido a la presencia de estímulos inflamatorios. Al rascarse, el paciente contribuye aún más con la persistencia de la inflamación cutánea, que ocasiona estrés adicional. Por último, se plantea la participación de los estímulos inflamatorios crónicos, en especial respecto de la sensibilización central de las fibras nerviosas que intervienen en el procesamiento del prurito. Existen datos que permiten sugerir que la sensibilización central participa en la modulación del prurito. Aún queda por evaluar si esta sensibilización se perpetúa en respuesta al estrés.

Conclusión

La perpetuación de las enfermedades inflamatorias crónicas cutáneas y la disminución del umbral del prurito comparten vías y mediadores. La complejidad de las interacciones entre el sistema nervioso central y periférico y la piel en respuesta al estrés es conocida. De todos modos, existen blancos moleculares específicos y bien definidos del prurito desencadenado por el estrés que pueden ser de utilidad para la creación de tratamientos farmacológicos. La evaluación sistemática de las moléculas que participan tanto en la adaptación al estrés como en la aparición de prurito permitirá la creación de estrategias terapéuticas más adecuadas para los pacientes que presentan enfermedades cutáneas crónicas. Entre estas moléculas se encuentra el NGF, el CRH, la sustancia P y sus receptores. La eficacia de los agentes antiinflamatorios administrados a nivel sistémico indica que es posible interrumpir la alianza errónea neuroendocrino-inmunológica entre el estrés y el prurito, que afecta de manera sustancial la calidad de vida de numerosos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología