La Influencia de las Variantes Genéticas sobre la Incidencia de Trombosis Venosa en las Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR: Smith NL, Hindorff LA, Psaty BM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Association of Genetic Variations with Nonfatal Venous Thrombosis in Postmenopausal Women
• CITA: JAMA 297(5):489-498, Feb 2007
• MICRO: La trombosis venosa es causa importante de morbimortalidad en las mujeres posmenopáusicas. En este estudio, los autores identificaron 3 polimorfismos asociados con el incremento del riesgo de trombosis venosa que no habían sido descritos con anterioridad.

Introducción

La trombosis venosa (TV) se produce a causa de alteraciones de las enzimas que participan de la coagulación, la anticoagulación, la fibrinólisis y la antifibrinólisis. La TV es causa importante de mortalidad y morbilidad en las mujeres posmenopáusicas y, a pesar de la eficacia de la profilaxis en los pacientes que presentan alto riesgo de TV profunda (TVP) y de tromboembolismo pulmonar (TEP), la incidencia de estas complicaciones no se redujo.

Si bien la relación entre algunas variaciones genéticas, como las de los genes del factor II (protrombina) y los del factor V de la coagulación y el incremento del riesgo de TV son conocidas, también existen otras alteraciones genéticas que podrían influir en este proceso y que aún no han sido lo suficientemente estudiadas.

En esta investigación, los autores analizaron la relación entre las variaciones genéticas presentes en 24 genes relacionados con las proteínas de la coagulación y el riesgo de TV en mujeres posmenopáusicas.

Métodos

El presente es un estudio de observación directa realizado con pacientes de un sistema de salud integrado del estado de Washington, el Group Health, en el marco de una investigación poblacional de casos y controles sobre diferentes eventos vasculares y, en particular, sobre la relación entre la TV y la terapia hormonal.

Se incluyeron mujeres de entre 30 y 89 años, perimenopáusicas y posmenopáusicas y sin antecedentes de TV luego del primer episodio de TVP o de TEP, diagnosticadas entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 2002. El grupo control se conformó con pacientes pertenecientes a este sistema de salud, seleccionadas al azar y ajustadas por frecuencia según la incidencia de infarto agudo de miocardio, la edad y el diagnóstico de hipertensión arterial. El rastreo de las mujeres que reunían potencialmente los criterios de selección, se realizó a través del análisis de la base de datos del sistema de salud mencionado.

La menopausia se definió como el cese de la actividad ovárica secundaria a la ooforectomía bilateral o a la insuficiencia ovárica fisiológica.

Se obtuvieron datos acerca de la raza de las pacientes, el antecedente o diagnóstico de cáncer y el antecedente de internaciones y de fracturas.

Los autores seleccionaron los 24 genes a estudiar sobre la base de la información obtenida de investigaciones anteriores. La secuenciación se realizó por medio del Seattle Program for Genomic Applications a partir de ADN de 24 individuos de raza negra y de 23 de raza blanca.

Se identificaron los polimorfismos más representativos de un único nucleótido (SNP), a través del estudio del desequilibrio de ligamiento entre los genes, en todos los individuos considerados. De éstos, los autores seleccionaron una única variante y los SNP no sinónimos que tenían una frecuencia de alelos menor, igual o mayor del 4%, en cualquiera de las dos razas.

Los investigadores identificaron 306 SNP en los 24 genes seleccionados, de los cuales se pudieron tipificar 280. De éstos, 108 fueron muy poco frecuentes en la población o estaban asociados con otros SNP, por lo que no fueron analizados.

Por regresión logística se determinó la asociación entre los diferentes haplotipos y cada gen y los resultados se ajustaron a la edad, la raza, el año de incorporación al estudio y el diagnóstico de hipertensión arterial. Además, calcularon el riesgo de la asociación de cada SNP con la TV y el riesgo atribuible poblacional porcentual; luego, compararon los resultados entre los pacientes que presentaban factores de riesgo para trombosis y aquellos que no los presentaban y, como ya se había establecido la asociación entre la presencia de la variante 20210A del factor II de la coagulación y del factor V Leiden con la TV, realizaron un segundo análisis que excluyó a los participantes que tenían estas variantes.

Con el objetivo de detectar con mayor detalle los falsos positivos, los autores calcularon la tasa de descubrimientos falsos (TDF) o valor de q, para reducir los falsos positivos a menos del 20%. Finalmente, seleccionaron los SNP y los haplotipos que se presentaron con una frecuencia significativa.

Los investigadores estimaron que, de acuerdo con la población incluida, este estudio permitiría detectar con una potencia del 81% una variación del riesgo del 50% para una variante genética, con una prevalencia del 20%; mientras que para una variable con una prevalencia del 5%, el ensayo permitiría detectar con una potencia del 83% la duplicación o la reducción del riesgo del 50%.

Resultados

Se incluyeron mujeres tanto perimenopáusicas como posmenopáusicas; 349 de ellas, que habían presentado TVP o TEP en el período determinado con anterioridad, conformaron el grupo de casos, mientras que 1 680, sin TVP o TEP, integraron el grupo control. La mayoría de las participantes era de raza blanca y la edad promedio fue de 66.6 años en las que presentaron TV y de 68 años en el grupo control. Asimismo, las primeras tenían más factores de riesgo para TV y más antecedentes de internaciones y de haber recibido terapia hormonal.

Los autores describieron 3 genes que presentaban una asociación significativa con el riesgo de trombosis: la sustitución 13 del exón K868R del factor V, la variante del intrón G22771A del factor IX y el exón 8 A11310G de la proteína C. Cada haplotipo de riesgo alto estaba determinado por un SNP único, también asociado con mayor riesgo de TV.

Una vez excluidos los haplotipos determinados por las variantes del factor V de Leiden y del factor II G20210A, quedaron 173 haplotipos de los cuales el 12% presentaba una asociación significativa con el riesgo de trombosis. Estos se encontraron en los genes que codifican los factores II, V, X y XI de la coagulación, en los 3 genes que codifican el fibrinógeno, en los que codifican a la tromboplastina hística, a la proteína C, a la proteína S, a la trombomodulina, al TFPI, al PAI 1 y al TAFI.

La frecuencia de las variantes de alelos menores entre las mujeres del grupo control fue del 0.3% al 48.6%. Sólo 5 de las variaciones con una asociación significativa con la TV tuvieron un valor de TDF menor de 0.2. El riesgo atribuible poblacional porcentual fue del 0.3% al 12.2%. Asimismo, no se describieron diferencias significativas en cuanto al riesgo estimado de eventos tanto idiopáticos como no idiopáticos, así como tampoco se produjo un número importante de episodios de TV.

Discusión

Los autores identificaron un gen que demostró tener una asociación global con el riesgo de presentar TV, el TFPI, y 5 SNP que se relacionarían con mayor riesgo de presentar TV. Tres de estos SNP (en los factores V, XI y en la proteína C) no habían sido descritos previamente. Ninguna de estas variantes presenta un odds ratio cercano a la variante del factor V de Leiden, cuya presencia cuadriplica el riesgo de presentar TV.

Entre las variantes descubiertas en este estudio, se encuentran alteraciones en la codificación de los genes del factor V, del factor XI y de la proteína C. Otras variantes en los genes de la proteína C, del fibrinógeno, del factor II y del V fueron descritas en trabajos anteriores.

Los expertos refieren que en esta investigación obtuvieron resultados discordantes con los de otros estudios publicados recientemente, en relación con el gen de la trombomodulina y con el del PAI 1 que, según los datos obtenidos en el presente ensayo, estarían asociados al incremento del riesgo de trombosis y a otras variaciones genéticas. Sin embargo, los resultados de otros estudios no reflejarían dicho riesgo. Por otra parte, otros hallazgos de importancia efectuados por otros autores, como la relación entre el incremento del riesgo de TV con la variante M413T del factor V, las variantes en la región promotora del gen que codifica a la tromboplastina hística y las variantes del gen del factor VII, entre otras, no se vieron reflejados en los resultados del presente estudio. Tampoco se identificaron las variantes de la región promotora del gen TFPI que, según otras investigaciones, estarían asociadas a la reducción del riesgo de trombosis profunda.

Según los investigadores, el tamaño de la muestra utilizada podría limitar la potencia estadística del estudio y señalan que, si se analizara una población más grande, probablemente se podrían reconocer otras variantes genéticas asociadas al incremento de riesgo de TV. Asimismo, explican que cuando se evalúa el riesgo asociado a alteraciones genéticas, debido a la cantidad de pruebas que se deben realizar, la posibilidad de obtener resultados falsos positivos aumenta y que, cuando se analiza el impacto de las variaciones genéticas, es fundamental conocer la raza de los individuos estudiados, dato que en este estudio se obtuvo del interrogatorio directo a los participantes, por lo que la información puede no ser exacta. Por otra parte, señalan, los hallazgos obtenidos no se pueden extrapolar a hombres o a mujeres más jóvenes. Finalmente, los autores insisten en la importancia de realizar estudios adicionales sobre las variantes genéticas que aumentarían el riesgo de TV.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología