La Infusión Subcutánea Continua de Treprostinil es Eficaz y Segura en Pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR: Simonneau G, Barst R, Rubin L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Continuous Subcutaneous Infusion of Treprostinil, a Prostacyclin Analogue, in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 165(6):800-804, Mar 2002
• MICRO: La infusión continua de treprostinil por vía subcutánea es eficaz y tiene un perfil de seguridad aceptable; a diferencia del tratamiento continuo por vía intravenosa, no se asocia con complicaciones graves por problemas relacionados con el dispositivo de liberación.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad muy grave, si bien se introdujeron recientemente algunas terapias eficaces. La infusión continua intravenosa de epoprostenol (prostaciclina) mejora la capacidad de ejercicio, los parámetros hemodinámicos y la calidad de vida en los casos de HAP primaria o secundaria a esclerodermia y en las formas de HAP asociadas con comunicación sistémica-pulmonar congénita. No obstante, esta terapia no es la óptima para estos pacientes, dado que la droga tiene una vida media muy corta (sólo unos minutos) y la infusión por vía intravenosa continua se asocia con muchas complicaciones importantes y tiene un costo muy elevado. Por este motivo, durante los últimos años se han propuesto otros análogos de la prostaciclina que pueden administrarse por vía oral, subcutánea o inhalatoria.

El treprostinil es un análogo estable de la prostaciclina con propiedades farmacológicas similares a las del epoprostenol. Sin embargo, a diferencia de esta última droga, es estable a temperatura ambiente y a pH neutro y tiene una vida media plasmática más prolongada (3 a 4 horas); esto permite su administración por infusión subcutánea, con lo que se evita el riesgo de infección y de trombosis. En el presente estudio, los autores evaluaron en pacientes con HAP grave los efectos del treprostinil por vía subcutánea sobre la capacidad de ejercicio, los síntomas, los parámetros hemodinámicos y la calidad de vida.

Métodos

Entre 1998 y 1999 se reclutaron 470 pacientes provenientes de 24 centros de todo el mundo, los cuales presentaban HAP definida en presencia de presión media en la arteria pulmonar en reposo de 25 mm Hg o mayor; presión media de enclavamiento en capilares pulmonares de 15 mm Hg o menor y resistencia en la vasculatura pulmonar de más de 3 mm Hg/l/minuto. Los pacientes, que tenían entre 8 y 75 años de edad, presentaban clase funcional II, III o IV según la New York Heart Association y no tenían indicios de enfermedad tromboembólica. Fueron excluidos los individuos con enfermedad parenquimatosa, con hipertensión porto-pulmonar o hipertensión asociada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, con apnea del sueño no controlada, con antecedentes de enfermedad del corazón izquierdo, pacientes con otras patologías que se asocian con HAP e individuos con capacidad basal para el ejercicio menor de 50 metros o mayor de 450 metros en la caminata de 6 minutos, entre otros.

Los resultados de la espirometría y de la tomografía computarizada de alta resolución indicaron que los sujetos con enfermedades del tejido conectivo no tenían patología parenquimatosa. Los pacientes con cardiopatías congénitas presentaron hipertensión pulmonar varios años después de la corrección quirúrgica o inversión del flujo por la aparición de hipertensión pulmonar y aumento secundario de las presiones del corazón derecho (complejo Eisenmenger).

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a infusión continua subcutánea de treprostinil más terapia convencional (grupo 1) o a infusión continua subcutánea de placebo más terapia convencional (grupo 2). Antes de la inclusión en el estudio, se optimizó el tratamiento previo (con vasodilatadores orales, anticoagulantes orales, diuréticos o digitálicos) en todos los pacientes.

El treprostinil o el placebo se infundieron con una bomba de microinfusión con presión positiva. El catéter de infusión se colocó en el tejido subcutáneo de la pared abdominal. El treprostinil se administró al inicio en dosis de 1.25 ng/kg/minuto, la cual, según la eficacia y toxicidad, se incrementó gradualmente durante las 12 semanas del estudio. Hacia el final de la investigación, la dosis máxima posible fue de 22.5 ng/kg/minuto.

El parámetro primario de eficacia fue la capacidad para el ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos). También se utilizó, un índice compuesto de 16 signos y síntomas, la escala de fatiga y disnea (Dyspnea Fatigue Rating) y el número de pacientes fallecidos, que debió ser sometido a trasplante o que debió interrumpir el tratamiento por efectos adversos. Los parámetros secundarios fueron la dificultad respiratoria inmediatamente después de la prueba de caminata de 6 minutos evaluada por la Borg Dyspnea Scale; los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares determinados por cateterización del corazón derecho al inicio y a la semana 12; y los dominios global, físico y emocional de calidad de vida valorados mediante el Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

Resultados

Ambos grupos fueron comparables en términos de gravedad de la hipertensión pulmonar, la duración de la enfermedad y la etiología de ésta. El análisis se basó en 233 pacientes asignados al grupo 1 y 237 al 2. En la semana 12, la prueba de caminata de 6 minutos mejoró unos 10 metros (mediana) en el grupo 1 (-24 a +47 m), mientras que en el grupo 2 permaneció prácticamente sin cambios; al final del estudio, la diferencia fue de 16 metros (p = 0.006). Se observó interacción entre el tratamiento y los cambios respecto de las determinaciones basales de la prueba de caminata de 6 minutos (p = 0.03), de la clase funcional (p = 0.11) y de la saturación de oxígeno venosa mixta (p = 0.07). De hecho, los pacientes que presentaron al inicio mayor limitación funcional fueron los que tuvieron una mejoría más notable con el tratamiento con treprostinil. Los pacientes muy comprometidos (que podían caminar menos de 150 metros al inicio del estudio tuvieron una mejoría estimada de +51 m (p = 0.002), en tanto que los menos graves, que caminaron inicialmente más de 351 metros, no presentaron cambios estadísticamente significativos. También se registró una relación entre la dosis de treprostinil y la mejoría funcional al final del estudio. Cuando los pacientes se agruparon en cuartilos según la dosis que recibieron se constató que aquellos en el cuartilo de dosis más alta presentaron la mejoría más importante en la prueba de caminata de 6 minutos. En los otros pacientes, la mejoría fue leve.

El puntaje combinado de signos y síntomas mejoró en los pacientes del primer grupo de 7.6 al inicio a 8.5 en la semana 12; en el grupo 2, prácticamente no se observaron modificaciones, 7.4 y 7.5, al inicio y al final del estudio (p < 0.0001 para la comparación entre los tratamientos).

La escala de fatiga y disnea mejoró de 4.2 a 5.4 en el grupo 1; en el grupo 2, el cambio fue de 4.4 a 4.3 (p = 0.0001 entre los grupos). Durante el tratamiento fallecieron 14 pacientes (7 en cada grupo). Otros 5 sujetos (2 en el grupo activo y 3 en el de placebo) murieron durante las 12 semanas, pero después de la interrupción de la terapia en evaluación. Seis pacientes en cada grupo abandonaron prematuramente el estudio por agravamiento clínico; 5 sujetos del grupo 1 y 4 del grupo 2 debieron pasar a tratamiento con epoprostenol por vía intravenosa continua. Trece pacientes del grupo tratado con treprostinil y 16 que recibieron placebo fallecieron, fueron sometidos a trasplante o interrumpieron el tratamiento por agravamiento clínico.

Los pacientes del grupo 1 presentaron mejoría en el Borg Dyspnea Score (4.3 a 3.2); en los sujetos del grupo 2, el cambio fue de 4.4 a 4.2 desde el inicio hacia el final del estudio (p < 0.0001). Los pacientes asignados a treprostinil presentaron mejoría significativa de la presión promedio en la aurícula derecha, de la presión media en la arteria pulmonar, del índice cardíaco, de la resistencia vascular pulmonar y de la saturación venosa mixta de oxígeno. El dominio físico de calidad de vida mejoró significativamente en los pacientes del grupo 1 (p = 0.0064); el dominio global tendió a mejorar en el mismo grupo (p = 0.17).

No se produjeron modificaciones en las variables hematológicas o bioquímicas en ninguno de los participantes. El dolor en el sitio de aplicación fue un síntoma frecuente en ambos grupos; no obstante, lo fue más en el grupo 1 (85%) que en el 2 (27%). El 8% de los pacientes asignados a treprostinil debió interrumpir la terapia por esta complicación. Los efectos adversos característicos del tratamiento con prostaciclina -diarrea, dolor mandibular, sofocos y edema de miembros inferiores- fueron más frecuentes en pacientes del grupo 1.

Hacia la semana 12, la dosis promedio de treprostinil fue de 9.3 ng/kg/minuto y la de placebo, de 19.1 ng/kg/minuto (p < 0.001). Se constató funcionamiento incorrecto de la bomba de infusión en el 24% de los pacientes del grupo activo y en el 33% del control; sin embargo, se produjeron pocos efectos adversos asociados con esta complicación. Tres pacientes del grupo 1 presentaron hemorragia gastrointestinal (melena, hematemesis y sangrado rectal).

Discusión

Este es el primer estudio, señalan los autores, realizado a doble ciego y controlado con placebo en pacientes con HAP. Los resultados indican que la infusión continua de treprostinil por vía subcutánea es eficaz en estos pacientes. En comparación con el placebo, el análogo de la prostaciclina mejoró la capacidad de ejercicio, los índices de disnea, los signos y los síntomas, los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares y la dimensión física del cuestionario de calidad de vida.

En estudios anteriores, señalan los expertos, se comprobó que la prueba de caminata de 6 minutos constituye un factor predictivo independiente de muerte en pacientes con HAP primaria. En el presente estudio, la diferencia en la mejoría de este parámetro fue de 16 metros, inferior a la registrada en otras investigaciones; es posible que esto se deba a la inclusión de pacientes menos graves, dado que la mejoría más marcada se observa en pacientes con mayor compromiso funcional. Además, hay una relación directa entre la dosis y la mejoría en la prueba de caminata de 6 minutos, por lo que cabe señalar que en un importante porcentaje de pacientes no pudo incrementarse la dosis de treprostinil debido a dolor local. El treprostinil mejoró parámetros hemodinámicos que se han asociado con muerte en pacientes con HAP primaria.

La asignación de un número importante de participantes al grupo placebo permitió evaluar la evolución espontánea de la enfermedad en un lapso de 3 meses; los resultados demostraron que los pacientes con HAP con las características incluidas en este estudio parecen tener enfermedad relativamente estable, al menos durante un período de 12 semanas, con pocos cambios en la capacidad funcional y con un índice de mortalidad bajo (del 3%). Sin embargo, se requieren trabajos a mayor escala y más prolongados para determinar la influencia del tratamiento sobre la mortalidad. El índice de muerte en este estudio fue semejante al registrado en trabajos anteriores con epoprostenol por vía intravenosa en pacientes con HAP secundaria a enfermedades del tejido conectivo.

El treprostinil presenta varias ventajas en comparación con el epoprostenol. Este último, debido a su corta vida media y a su inestabilidad química, sólo puede aplicarse por vía intravenosa en infusión continua. La colocación de un catéter venoso central permanente y la necesidad de una bomba de infusión portátil se asocian con numerosas complicaciones; entre ellas, sepsis, trombosis, embolismo paradojal e interrupciones del tratamiento por oclusión, perforación o ruptura del catéter. En estos pacientes, la interrupción abrupta de la medicación puede asociarse con síncope y muerte por crisis hipertensiva pulmonar aguda. El treprostinil no produjo ninguna de estas complicaciones graves.

El dolor local, aparentemente no relacionado con la dosis, fue el efecto adverso más frecuente; por lo general, mejoró progresivamente y pudo minimizarse con el cambio del sitio de inyección, con tratamiento local y con antiinflamatorios y analgésicos orales. Los 3 episodios de hemorragia gastrointestinal observados en pacientes asignados a treprostinil se atribuyeron a la administración simultánea de anticoagulantes (2 pacientes) o de antiinflamatorios no esteroides (1 paciente). Todos los episodios remitieron rápidamente con ajustes farmacológicos, sin consecuencias clínicas adversas.

En conclusión, los hallazgos de este trabajo sugieren que la administración crónica de treprostinil por vía subcutánea se asocia con buen perfil de eficacia y de seguridad en pacientes con HAP. Los estudios futuros deberán determinar el papel de esta nueva modalidad de tratamiento.

Especialidad: Bibliografía