La Inhibición de la Fosfodiesterasa Tipo 5 no Revierte la Disfunción Endotelial en Pacientes con Enfermedad Coronaria

• AUTOR : Robinson S, Ludlam C, Boon N, Newby D
• TITULO ORIGINAL : Phosphodiesterase Type 5 Inhibition does not Reverse Endothelial Dysfunction in Patients with Coronary Heart Disease
• CITA : Heart 92(2):170-176, Feb 2006
• MICRO : El sildenafil no modifica la vasomotilidad dependiente del endotelio o la función fibrinolítica en pacientes con enfermedad coronaria. Según los autores de este estudio, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 quizá no reviertan la disfunción vascular generalizada observada en estos pacientes.

Introducción

La enfermedad coronaria (EC) y sus factores de riesgo, como el hábito de fumar, la dislipidemia y la hipertensión se asocian con deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio y reducen la liberación endotelial del factor fibrinolítico endógeno activador tisular del plasminógeno (t-PA).

El óxido nítrico (NO) es un factor fundamental relacionado con los efectos beneficiosos del endotelio y la disminución de su biodisponibilidad favorece la aterogénesis. El NO ejerce muchos de sus efectos biológicos a través de la generación de guanosin monofosfato cíclico (GMPc) por medio de la activación de la guanilato ciclasa soluble. La fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) inactiva al GMPc dentro del músculo liso vascular y de este modo regula en forma negativa las acciones celulares mediadas por el NO.

La hipótesis de trabajo de los autores señaló que el sildenafil podría modificar de manera favorable la función vasomotora dependiente del endotelio y la liberación aguda de t-PA en pacientes con EC estable. Si esto es así, los inhibidores de la PDE5 se pueden convertir en una alternativa terapéutica adyuvante útil y conferir beneficios secundarios preventivos en estos pacientes.

Material y métodos

En este estudio participaron 16 hombres con EC estable y 8 controles sanos de la misma edad. La presencia de EC se confirmó por cinecoronariografía o por los antecedentes de infarto de miocardio (IAM). Los nitratos se suspendieron 48 horas antes de cada visita y el resto del tratamiento la mañana del estudio. Los criterios de exclusión fueron insuficiencia cardíaca grave, deterioro de la función renal, presión sistólica menor de 100 mm Hg o mayor de 190 mm Hg, y diabetes mellitus. Ningún participante había recibido sildenafil ni otro inhibidor de la PDE5 antes o durante la participación en este estudio.

El flujo sanguíneo del antebrazo (FSA) se evaluó en ambos miembros. Se midió la concentración de t-PA y del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) en condiciones basales y luego de la administración de sildenafil o de placebo.

Los participantes se abstuvieron de ingerir alcohol durante 24 horas y comida, bebidas con cafeína y tabaco por al menos 4 horas previas a cada estudio. Cada participante concurrió a las 9 de la mañana en 2 ocasiones separadas al menos 2 semanas y recibió placebo o sildenafil en un modelo cruzado, aleatorizado y a doble ciego. Mientras los participantes descansaban recostados, se insertó una cánula endovenosa en la vena antecubital de cada brazo y otra cánula en la vena dorsal del pie para la administración endovenosa de sildenafil o placebo. Se canuló la arteria braquial del brazo no dominante. Se infundió solución salina intraarterial por al menos 20 minutos para registrar el FSA en reposo; posteriormente se administró placebo o sildenafil endovenoso. Luego de 20 minutos de haber comenzado la infusión de sildenafil o placebo se midió el FSA, y luego se administró acetilcolina, sustancia P, nitroprusiato de sodio y verapamilo intraarterial durante 6 minutos.

Resultados

La mayoría de los pacientes con EC tenían antecedentes de IAM, hipertensión y dislipidemia. Debido al tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo y los niveles de colesterol fueron más bajos en los pacientes que en los controles.

Durante el estudio, el promedio de presión arterial fue más bajo durante la infusión de sildenafil que de placebo, tanto en los pacientes como en los controles. La FC aumentó luego del bolo de sildenafil en ambos grupos.

La acetilcolina produjo un aumento dependiente de la dosis del FSA en ambos grupos, aunque su aumento fue significativamente menor en los pacientes que en los controles. La respuesta del FSA no difirió entre los 2 grupos durante la infusión de nitroprusiato y verapamilo.

En comparación con el placebo, la administración de sildenafil no produjo diferencias significativas en el FSA administrado durante la infusión intraarterial de acetilcolina, sustancia P o verapamilo. Sin embargo, el sildenafil aumentó la vasodilatación al nitroprusiato de sodio tanto en pacientes como en controles.

El sildenafil no produjo cambios en las concentraciones de T-PA en ningún grupo. La sustancia P produjo un aumento en forma dependiente de la dosis de la concentración plasmática de t-PA en ambos grupos; este aumento no difirió durante la infusión de sildenafil respecto de la de placebo.

Discusión

Los autores consideran demostrado que el sildenafil, un inhibidor selectivo de la PDE5, no modifica la vasodilatación dependiente del endotelio o la liberación aguda de t-PA en hombres con EC estable. Sin embargo, el sildenafil aumentó el efecto vasodilatador del nitroprusiato de sodio, un dador exógeno de NO. De este modo, mientras este estudio confirma la interacción descripta del sildenafil con los dadores de NO, los autores no encontraron pruebas que sostengan el argumento de que los inhibidores de la PDE5 mejoran la vasodilatación dependiente del endotelio o la función fibrinolítica en pacientes con EC.

En comparación con los controles, los pacientes mostraron un deterioro de la respuesta del endotelio a la acetilcolina, mientras conservaron la respuesta vasodilatadora a los agonistas independientes del endotelio, como el nitroprusiato de sodio y el verapamilo. Este deterioro se observó en pacientes que recibían tratamiento estándar.

El sildenafil no tuvo efecto sobre la vasodilatación dependiente de flujo de la arteria braquial en pacientes con EC.

Los autores observaron una disminución en la presión arterial media en ambos grupos durante la administración de sildenafil que presumiblemente refleja un aumento de los efectos vasculares del NO vascular basal y podría ser mediada a través del aumento del GMPc.

Hay varias explicaciones potenciales para las diferencias observadas en el efecto del sildenafil sobre las respuestas a la acetilcolina y al nitroprusiato. La modesta disminución en la vasodilatación inducida por acetilcolina observada luego de la inhibición de la síntesis de NO sugiere que vías no dependientes del NO, como el factor hiperpolarizante derivado de endotelio (FHDE), pueden predominar particularmente en presencia de disfunción endotelial. Además, los efectos contrapuestos del sildenafil sobre la vasodilatación inducida por acetilcolina y nitroprusiato de sodio probablemente reflejen una mayor dependencia sobre las vías no mediadas por el NO, aumento del estrés oxidativo y disminución de la biodisponibilidad de NO asociada con la EC.

Aunque el mecanismo subyacente exacto de la liberación aguda de t-PA permanece desconocido, varias comunicaciones sugirieron la participación del NO y de los nucleótidos cíclicos regulada por la fosfodiesterasa. En el presente estudio, los autores informan aumento en las concentraciones plasmáticas del antígeno t-PA y de la liberación neta de t-PA con la infusión local intraarterial de sustancia P. Sin embargo, la infusión de sildenafil no cambió las concentraciones basales plasmáticas de t-PA o la liberación de t-PA inducida por la sustancia P. De este modo, el aumento del GMPc aparentemente no aumenta directamente la liberación endotelial de t-PA en humanos.

Conclusiones

A pesar de ser sumamente efectivo para el tratamiento de la disfunción eréctil, el sildenafil no modifica la vasomotilidad dependiente del endotelio o la función fibrinolítica en pacientes con EC. Los inhibidores de la fosfodiesterasa se mostraron promisorios como un tratamiento novedoso para enfermedades como la insuficiencia cardíaca y la hipertensión pulmonar. Sin embargo, y sobre la base de los resultados de este estudio, los autores señalan que los inhibidores de la PDE5 probablemente no reviertan la disfunción vascular generalizada observada en pacientes con EC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología