La Inhibición de la Neprilisina Combinada con la Inhibición del Receptor de Angiotensina Parece Reducir el Riesgo de Progresión Clínica en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca

• TITULO : La Inhibición de la Neprilisina Combinada con la Inhibición del Receptor de Angiotensina Parece Reducir el Riesgo de Progresión Clínica en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca
• AUTOR : Packer M, McMurray J, Wong R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared With Enalapril on the Risk of Clinical Progression in Surviving Patients With Heart Failure
• CITA : Circulation 131(1):54-61, Ene 2015
• MICRO : La inhibición de la enzima neprilisina, junto con la inhibición del receptor de angiotensina, parece retrasar la progresión clínica de los pacientes con insuficiencia cardíaca de forma más eficaz que la sola inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina

Introducción

Más allá del incremento del riesgo de mortalidad asociado con la insuficiencia cardíaca (IC), el empeoramiento no mortal de los síntomas es el problema más frecuente en los pacientes que padecen esta afección, que los lleva a un deterioro progresivo de la capacidad funcional y de la calidad de vida. Este empeoramiento puede requerir la intensificación de la medicación oral u otro tipo de tratamiento, como hospitalización, cuidados intensivos o costosas internaciones con fines médicos o quirúrgicos. Por lo tanto, además de prolongar la supervivencia, el mantenimiento de la estabilidad clínica debería ser una meta importante en el tratamiento de los pacientes con IC crónica.

La activación de determinadas vías neurohormonales contribuye a la progresión clínica de la IC. A pesar del uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), beta-bloqueantes y antagonistas del receptor de mineralocorticoides, aún persiste el riesgo de que empeoren los síntomas. La progresión de la enfermedad puede estar relacionada con la activación inadecuada o con una disminución en la acción compensatoria de los sistemas adaptativos neurohormonales endógenos. Algunos péptidos, como los péptidos natriuréticos o la bradiquinina, pueden atenuar la vasoconstricción y la retención de sodio, y retardar así la hipertrofia y la remodelación vascular y cardíaca, lo que mejoraría las alteraciones fisiopatológicas de la IC.

La neprilisina es la principal enzima responsable de la degradación de dichos péptidos, y su actividad suele estar incrementada en la IC. Su inhibición incrementa los efectos beneficiosos de estas sustancias vasoactivas y ejerce un efecto positivo en los pacientes con IC cuando se combina con agentes que actúan sobre las vías neurohormonales perjudiciales. La inhibición concomitante de la síntesis o actividad de la angiotensina es de suma importancia, porque la sola inhibición de la neprilisina se acompaña de la activación del sistema renina-angiotensina, probablemente porque la angiotensina puede ser un sustrato de la neprilisina. Dado que el bloqueo simultáneo de la enzima convertidora de la angiotensina y de la neprilisina puede causar un angioedema grave, se prefiere realizar una modulación paralela de ambos sistemas neurohormonales mediante el uso combinado de un inhibidor de la neprilisina con un bloqueante del receptor de angiotensina.

El presente trabajo comparó los efectos a largo plazo del LCZ696 (un complejo compuesto por sacubitril, inhibidor de la neprilisina, y valsartán, bloqueante del receptor de angiotensina) con los efectos del enalapril en pacientes con IC y síntomas leves a moderados.

Métodos

Los participantes del estudio presentaban síntomas de clase funcional II a IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), fracción de eyección < 40% y concentración plasmática de péptido natriurético de tipo B (BNP) > 150 pg/ml (o prohormona N-terminal del BNP [NTproBNP] > 600 pg/ml). Se admitió la participación de pacientes con niveles inferiores de péptido natriurético si habían sido hospitalizados por IC dentro de los 12 meses previos. Los que estaban medicados con IECA o con bloqueantes del receptor de angiotensina fueron considerados para participar en el estudio, pero se requirió que toleraran el equivalente a 10 mg/día de enalapril por al menos 4 semanas antes del comienzo del ensayo, junto con una dosis estable de un beta-bloqueante (salvo que estuviera contraindicado o no fuera tolerado) y un antagonista de mineralocorticoides (si estuviera indicado).

Una vez comenzado el estudio, se interrumpió todo tratamiento en curso con IECA o bloqueantes del receptor de angiotensina, aunque se permitió la continuidad de otras terapias implementadas contra la IC. En primer lugar, de modo simple ciego, los pacientes recibieron 10 mg de enalapril, 2 veces/día durante 2 semanas y, luego, LCZ696 por otras 4 a 6 semanas, inicialmente en dosis de 100 mg 2 veces/día y luego de 200 mg 2 veces/día. Los que toleraron ambos fármacos en las dosis asignadas fueron distribuidos al azar en una relación 1:1 para recibir 10 mg de enalapril 2 veces/día o 200 mg de LCZ696 2 veces/día, en un diseño a doble ciego.

Los pacientes sobrevivientes fueron sometidos a evaluaciones periódicas en las que se registró la clase funcional de la NYHA y los síntomas de la IC (evaluados mediante el Cuestionario Kansas City de Calidad de Vida en Miocardiopatía [KCCQ, por su sigla en inglés]); además, en alrededor del 27% de los pacientes se determinaron los biomarcadores de la inhibición de la neprilisina y de la progresión de la IC.

Se utilizaron modelos de regresión de riesgo proporcional de Cox para determinar las diferencias entre los grupos y para estimar los hazard ratios (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Se evaluaron 10 521 pacientes, atendidos en 1 043 instituciones de 47 países. De éstos, 8 399 accedieron a la aleatorización y se los incluyó en el análisis por intención de tratar (4 187 recibieron LCZ696 y 4 212, enalapril). Ambos grupos presentaban características basales similares.

Un total de 835 pacientes del grupo medicado con enalapril y 711 del grupo tratado con LCZ696 murieron por diversas razones, lo que corresponde a una tasa anualizada de 7.5% y 6%, respectivamente. Estas diferencias reflejaron una reducción gradual del 16% del riesgo de mortalidad (HR 0.84; IC 95% 0.76 a 0.93; p = 0.0009). Asimismo, 2 093 pacientes del primer grupo y 1 892 del segundo murieron o fueron hospitalizados por distintas causas, lo que corresponde a una tasa anualizada del 30.3% y del 26.3%, respectivamente. Estas diferencias reflejan un 12.6% de reducción del riesgo como resultado del tratamiento con LCZ696, en comparación con enalapril (HR 0.87; IC 95% 0.82 a 0.93; p < 0.0001).

En comparación con los pacientes tratados con enalapril, un menor número de pacientes medicados con LCZ696 sufrieron un empeoramiento de la IC como para requerir la adición de un nuevo fármaco, terapia intravenosa o un incremento de la dosis diaria de diuréticos durante más de un mes. Asimismo, un menor número de pacientes del grupo medicado con LCZ696 fueron atendidos en los servicios de emergencias por el empeoramiento de la sintomatología. Al incluir todas las consultas al servicio de emergencias por IC, el grupo medicado con LCZ696 obtuvo una tasa 30% menor para ese tipo de consultas que el grupo que recibió enalapril (p = 0.017). Además, un número inferior de pacientes del primer grupo fueron hospitalizados por IC, causa cardiovascular u otras razones.

En comparación con los pacientes que recibieron enalapril, los tratados con LCZ696 no sólo tuvieron menor probabilidad de ser hospitalizados por IC al menos una vez, sino múltiples veces. Al incluir todas las hospitalizaciones, el grupo medicado con LCZ696 obtuvo una tasa 15.6% inferior de hospitalizaciones por cualquier causa, 16% inferior de aquellas por causa cardiovascular y 23% inferior de aquellas por IC que los pacientes del otro grupo. El grupo tratado con LCZ696 también tuvo menor probabilidad de internación en cuidados intensivos, de recibir inotrópicos positivos por vía intravenosa, y de trasplante cardíaco o implante de un dispositivo cardíaco por IC.

De los pacientes sobrevivientes, una mayor proporción de los del grupo de enalapril se encontraban en un estado más grave según la evaluación de sus médicos, que los del grupo tratado con LCZ696. La diferencia entre los grupos era significativamente mayor, tanto a los 8 como a los 12 meses de seguimiento. Este dato coincide con lo informado por los propios pacientes en el cuestionario KCCQ: un menor número de pacientes del grupo LCZ696 se consideraron en estado más grave, en comparación con los del otro grupo, diferencia que fue significativa a los 4, 8 y 12 meses.

Por último, los niveles de GMP cíclico urinario y de BNP plasmático fueron superiores durante el tratamiento con LCZ696 respecto del enalapril, aunque los niveles circulantes de NTproBNP y troponina fueron inferiores con el primero. Las diferencias entre los grupos se hicieron evidentes dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento y aún estaban presentes a los 8 meses.

Discusión y conclusión

En los pacientes con fracción de eyección reducida y síntomas leves a moderados de IC, la inhibición combinada del receptor de angiotensina y de la enzima neprilisina mediante la acción del LCZ696 redujo el riesgo de empeoramiento de la IC en mayor medida que la inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina con enalapril. Un menor número de pacientes del grupo medicado con LCZ696 fueron considerados con un empeoramiento de los síntomas por ellos mismos o sus médicos, o tuvieron síntomas que requirieron una intensificación del tratamiento de la IC grave. El LCZ696 no sólo fue superior al enalapril en la reducción del riesgo de consultas a los servicios de emergencias u hospitalización por IC; también resultó más eficaz en reducir la necesidad de consultas y hospitalizaciones repetidas.

Hasta el momento, muy pocos ensayos se habían dedicado a investigar la capacidad de nuevos fármacos para evitar el empeoramiento del estado clínico en los pacientes con IC leve a moderada. El presente trabajo es de los primeros en demostrar una disminución de la progresión clínica de la enfermedad, lo cual no sólo es de gran importancia para quienes padecen la afección y sus familias, sino también para los profesionales de la salud y las aseguradoras que se encargan de la intensificación de los tratamientos. La ventaja del LCZ696 sobre el enalapril en la prevención del deterioro clínico fue notoria desde el comienzo del estudio y se mantuvo durante todo el tratamiento.

Los hallazgos clínicos han sido avalados por los cambios registrados en los biomarcadores. Tal como se esperaba, la inhibición de la neprilisina produjo un aumento de los niveles de GMP cíclico y de BNP plasmático, que fue mayor con el LCZ696 que con el enalapril. Asimismo, en comparación con el enalapril, los pacientes que recibieron LCZ696 obtuvieron niveles más bajos de NTproBNP (lo que refleja un menor estrés de la pared cardíaca) y de troponina (lo que refleja un menor grado de lesión cardíaca). El efecto del LCZ696 sobre ambos tipos de péptidos natriuréticos representa un importante hallazgo, ya que sus niveles suelen ir en paralelo en el curso de la IC. Sin embargo, dado que BNP, pero no NTproBNP, es un sustrato de la neprilisina, los niveles de BNP reflejarían la acción del fármaco, mientras que los de NTproBNP reflejarían los efectos del fármaco a nivel cardíaco. A su vez, si bien las diferencias en los niveles de troponina entre ambos grupos fueron pequeñas, son relevantes, dado que se cree que aun un pequeño incremento en los niveles de esta sustancia señalaría una lesión miocárdica en curso, que podría traducirse en un riesgo más alto de progresión de la IC.

En conclusión, en comparación con las dosis recomendadas de IECA, la inhibición combinada del receptor de angiotensina y de la neprilisina fue más eficaz no sólo en la reducción de la mortalidad cardiovascular y de la mortalidad por cualquier causa, sino también en la reducción de las manifestaciones clínicas y del riesgo de empeoramiento de la IC en los pacientes sobrevivientes. El efecto del LCZ696 en la estabilización de la progresión de la IC probablemente tenga repercusión sobre la calidad de vida de los pacientes y también sobre la utilización de los recursos disponibles para el tratamiento de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología