La Inhibición de la Tirosinquinasa del Bazo es Util en el Tratamiento de la Artritis Reumatoidea

• AUTOR :  Weinblatt ME, Kavanaugh A, Magilavy DB y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  An Oral Spleen Tyrosine Kinase (Syk) Inhibitor for Rheumatoid Arthritis
• CITA : New England Journal of Medicine 363(14):1303-1312, Sep 2010
• MICRO : La tirosinquinasa del bazo es un importante modulador de la señalización del sistema inmunitario y se encuentra en la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoidea. La inhibición de esta enzima mediante la acción del R788 (un inhibidor selectivo) disminuye la actividad de la enfermedad y logra una alta tasa de remisión.

Introducción

La tirosinquinasa del bazo (Syk) es intracelular y actúa como mediador en la señalización de los inmunorreceptores de macrófagos, neutrófilos, mastocitos y linfocitos B, y está presente en la membrana sinovial de los pacientes con artritis reumatoidea (AR).

El R788 o fostamatinib disódico es un profármaco que se administra por vía oral y que rápidamente se convierte en un inhibidor relativamente selectivo de la Syk (R406). En modelos con animales, este fármaco ha demostrado una potente actividad antiinflamatoria, lo cual sugiere que la inhibición de la Syk podría ser útil para el tratamiento de la AR.

Previamente, se llevó a cabo un estudio de dosis ascendentes, aleatorizado y controlado con placebo, que duró 12 semanas y del que participaron 189 pacientes con AR activa, a pesar de estar en tratamiento con metotrexato. En dicho estudio se observó una disminución significativa de la actividad de la enfermedad, así como de los niveles de interleuquina 6 y de la metaloproteinasa 3 de la matriz en los dos grupos que recibieron las dosis más altas de R788 (100 mg dos veces al día [v/d] y 150 mg, dos v/d), en comparación con los grupos que recibieron placebo o 50 mg del fármaco dos v/d. En este caso, los efectos adversos encontrados fueron diarrea, neutropenia y elevación de la presión arterial.

Sobre la base de estos resultados positivos, se decidió realizar un estudio de fase II, más amplio y de mayor duración, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del R788 en pacientes con AR que reciben tratamiento con metotrexato a largo plazo.

Métodos

Se llevó a cabo un ensayo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, con una duración de 6 meses. Los pacientes seleccionados debían cumplir con los criterios para AR del American College of Rheumatology (ACR), haber presentado la enfermedad por al menos 6 meses y haber recibido una dosis estable de metotrexato por un mínimo de 3 meses. La AR se consideró activa si el paciente presentaba 6 articulaciones edematosas o más y 6 articulaciones o más con dolor a la palpación, además eritrosedimentación, proteína C reactiva, o ambas, elevadas. Se permitió el tratamiento simultáneo con dosis estables de sulfasalazina, cloroquina, hidroxicloroquina, antiinflamatorios no esteroides o corticoides por vía oral.

Se consideraron criterios de exclusión, la presencia de una infección latente activa o no tratada, cáncer en los 5 años previos, hipertensión no controlada, elevación de la alanina aminotransferasa (ALT), disminución de la hemoglobina o del recuento de plaquetas y elevación del nivel de creatinina.

Un total de 457 pacientes participaron del estudio y fueron divididos en forma aleatoria en cuatro grupos: el primero recibió 100 mg de R788 dos v/d; el segundo fue tratado con 150 mg de R788 una v/d; en el tercero se administró placebo dos v/d y, el último, placebo, una v/d. Tanto los participantes que finalizaron el estudio como los que se retiraron en forma temprana debido a la falta de eficacia tuvieron la posibilidad de ingresar en un estudio abierto a largo plazo en el que recibieron R788 según el régimen de dosificación al cual habían sido asignados en el estudio aleatorizado.

El resultado principal por evaluar fue la tasa de respuesta ACR 20 a los 6 meses, que se definió como una reducción de al menos el 20% en el número de articulaciones edematosas y dolorosas y un 20% o más de mejoría en al menos 3 de 5 factores: percepción del dolor por parte del paciente, niveles de reactantes de fase aguda, funcionalidad de la articulación, evaluación general de la enfermedad por parte del paciente y evaluación general de la enfermedad por parte del médico. Como resultados secundarios, también se evaluaron las tasas de respuesta ACR 50 y ACR 70, las mejoras producidas en componentes individuales del puntaje ACR y, además, se utilizaron distintas escalas para evaluar la actividad de la enfermedad, su remisión, el grado de fatiga y el estado general de salud.

Los pacientes fueron evaluados en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8, y luego mensualmente. Se decidió disminuir la dosis utilizada en el estudio en los siguientes casos: si la ALT sérica superó más de 3 veces el límite superior normal, si el recuento de neutrófilos disminuyó a menos de 1 500/mm³, si aparecieron síntomas gastrointestinales graves o si se incrementó en forma sostenida la presión arterial.

Resultados

De los 457 pacientes que participaron en el estudio, 304 recibieron R788 (152 en una dosis de 150 mg una v/d y los otros 152 en una dosis de 100 mg dos v/d), mientras que 153 fueron tratados con placebo (77 una v/d y 76 dos v/d). Aproximadamente, el 50% de los participantes eran hipertensos. El 21% de los que recibieron placebo y el 16% de los asignados a R788 no completaron el estudio. Las razones principales para retirarse del ensayo fueron la falta de eficacia para los primeros y la falta de eficacia y los efectos adversos para los segundos.

La dosis de fármaco utilizado debió reducirse en el 4% de los sujetos que recibieron placebo y en el 14% de los tratados con R788. Las razones más frecuentes para tomar esta conducta fueron los síntomas gastrointestinales, la elevación de la ALT y de la presión arterial.

De forma significativa, un mayor número de pacientes pertenecientes a los grupos del R788 reunió los criterios para la respuesta ACR 20 en comparación con los grupos placebo (67% en el grupo tratado con 100 mg dos v/d y 57% en asignado a 150 mg una v/d, frente al 35% en el grupo placebo). Este resultado comenzó a hacerse evidente hacia el final de la primera semana de tratamiento. Por lo tanto, si bien el porcentaje de pacientes que alcanzó la respuesta ACR se incrementó a lo largo del tiempo, el efecto predominante se observó en forma temprana.

La actividad de la AR disminuyó significativamente durante el primer mes en el grupo que recibió 100 mg de R788 dos v/d, y este efecto se mantuvo a lo largo de todo el estudio. Al sexto mes, las tasas de remisión de la enfermedad fueron del 21% en el grupo que recibió 150 mg de R788 una v/d y del 31% en el tratado con 100 mg dos v/d de este fármaco, en comparación con un 7% en el grupo asignado a placebo.

Asimismo, en comparación con el grupo placebo, el grupo que recibió 100 mg de R788 dos v/d, pero no el tratado con 150 mg una v/d, obtuvo mejores puntajes en las escalas de fatiga y de salud general a los 6 meses.

El 5% de los participantes debió retirarse del estudio debido a los efectos adversos; de los efectos adversos que llevaron a tomar esta conducta, las náuseas y la diarrea fueron las más comúnmente asociadas con el R788. A su vez, un 5% del total de pacientes informó efectos adversos graves, que incluyeron infecciones y trastornos gastrointestinales. La proporción de pacientes con al menos un efecto adverso fue similar en todos los grupos. En general, los efectos adversos informados con mayor frecuencia fueron la diarrea y las cefaleas.

Además, un mayor porcentaje de pacientes de los grupos que recibieron R788 tuvo niveles elevados de ALT en comparación con los grupos tratados con placebo. Lo mismo se observó para el caso de la neutropenia. La hipertensión fue detectada con mayor frecuencia durante el primer mes en los pacientes tratados con R788 que en los que recibieron placebo. Los aumentos en la presión sistólica y diastólica fueron más pronunciados en aquellos pacientes que ya eran hipertensos antes del comienzo del estudio. En todos los casos, la elevación de la presión arterial respondió a la medicación antihipertensiva convencional o a la reducción de la dosis de R788.

Discusión y conclusión

En el presente estudio, en el que participaron pacientes con AR que se encontraban en tratamiento con metotrexato, la inhibición de la Syk por acción del R788 en una dosis de 100 mg dos v/d resultó ser superior al placebo. Se observó un efecto significativo con la terapia con R788 en las tasas de respuesta ACR 20, 50 y 70 y en las tasas de remisión de la enfermedad, con mayor respuesta en el grupo que recibió 100 mg dos v/d que en el tratado con 150 mg una v/d. El efecto del fármaco pudo observarse a partir de la primera semana de tratamiento. La mayoría de los pacientes que respondió a la terapia a los 6 meses ya presentaba respuesta en el segundo mes.

Aunque se encontraron diferencias en la tasa de respuesta ACR 20 en distintas regiones geográficas, la diferencia en la respuesta de los pacientes tratados con R788 y los asignados a placebo fue significativa en todas las regiones. Se desconocen las razones de esta diversidad regional, aunque ésta ya ha sido descripta previamente en otros ensayos que incluían pacientes con AR.

Los efectos adversos encontrados en el estudio fueron similares a los observados en el ensayo llevado a cabo previamente con el mismo fármaco: la diarrea sigue siendo el efecto adverso más frecuente, además de la neutropenia reversible y los niveles elevados de ALT. El incremento de la presión arterial fue observado durante el primer mes en el grupo tratado con R788 y fue más notorio en aquellos pacientes que tenían antecedentes de hipertensión o que recibían terapia antihipertensiva. De todos modos, la elevación de la presión arterial respondió al tratamiento antihipertensivo convencional, por lo que hacia el final del estudio no se observó un incremento significativo de este parámetro con respecto a los valores basales en dicho grupo.

En conclusión, en este estudio de fase II, que incluyó pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con metotrexato, el agregado de un inhibidor de la Syk permitió obtener una respuesta clínica significativa. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron la diarrea, la neutropenia, la elevación de las enzimas hepáticas y la hipertensión. Por lo tanto, el estudio demostró que la inhibición de la Syk representa un nuevo objetivo en el tratamiento de la AR. De todos modos, aún se requieren más estudios para evaluar la eficacia y seguridad de este tipo de terapias en pacientes con dicha enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica