La Inmunosupresión en Pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Cáncer

• AUTOR : Bernheim O, Colombel J, Itzkowitz S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Management of Immunosuppression in Patients With Inflammatory Bowel Disease and Cancer
• CITA : Gut 62(11):1523-1528, Nov 2013
• MICRO : Las decisiones sobre la inmunosupresión en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer deben tomarse en forma multidisciplinaria. La opinión del oncólogo, el tiempo transcurrido desde el final del tratamiento antineoplásico, la gravedad de la enfermedad y el impacto de la inmunosupresión en el cáncer previo tienen un valor fundamental.

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una situación de inflamación crónica del tracto gastrointestinal que suele responder al tratamiento con inmunomoduladores y agentes biológicos. Ante la posible inmunosupresión en los pacientes con EII, es necesario evaluar el riesgo de cáncer que se asocia con esta patología. Los autores se propusieron revisar el papel de la inmunosupresión en los resultados clínicos de los pacientes con cáncer y EII, y sugerir estrategias terapéuticas para los individuos con EII y cáncer como enfermedad actual o como antecedente.

Terapéutica de la EII en pacientes con antecedentes de cáncer

En la actualidad, la bibliografía no cuenta con información de estudios prospectivos y aleatorizados en esta población, por lo cual no hay normas consensuadas para la asistencia terapéutica en estas situaciones. La mayoría de los datos clínicos sobre el efecto de la inmunosupresión proviene de estudios observacionales de pacientes con artritis reumatoide (AR) o trasplante de órganos sólidos.

Al considerar la inmunosupresión en un paciente con antecedentes de cáncer, se deben tener en cuenta dos escenarios posibles y clínicamente indistinguibles. Si la neoplasia fue erradicada por completo, el riesgo de recurrencia es teóricamente nulo. De manera alternativa, si la patología neoplásica se mantiene estable debido a su tratamiento y a la vigilancia inmunológica, el riesgo de recurrencia tras la inmunosupresión está presente.

Pacientes trasplantados

Debido a que la preocupación principal respecto de la inmunosupresión en este tipo de pacientes es la exacerbación de las neoplasias, los individuos con órganos trasplantados pueden aportar información valiosa debido a que son sometidos a una profunda inmunosupresión. Luego de los trasplantes renales, un estudio arrojó que la tasa de recurrencia neoplásica es superior al 20%, pero no se encontró correlación con ningún régimen inmunosupresor en particular. El riesgo de presentar esta complicación es del 54% si el trasplante se lleva a cabo en los primeros 2 años después del cáncer, del 33% entre los 2 y los 5 años, y 13% pasados los 5 años. Además, el tiempo y la intensidad de la terapia aumentan el riesgo de neoplasias malignas de novo. Sin embargo, varios protocolos han demostrado que la inmunosupresión con inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) se asocia con un menor riesgo de cáncer que el tratamiento con inhibidores de la calcineurina. Los mTOR no han sido eficaces en la enfermedad de Crohn.

Tiopurinas y agentes anti-factor de necrosis tumoral

Un estudio observacional siguió durante 5 años a 405 pacientes con EII y antecedentes de cáncer y no encontró diferencias significativas en las tasas de incidencia de neoplasias malignas entre los pacientes que recibieron tiopurinas y aquellos que no lo hicieron. Este trabajo presenta, hasta la fecha, las pruebas más importantes acerca de la seguridad de las tiopurinas en individuos con EII y un cáncer previo.

Los datos sobre el uso de fármacos anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF, por sus siglas en inglés) provienen de trabajos con pacientes con AR. En un estudio británico, los pacientes tratados con anti-TNF mostraron una menor tasa de recurrencia de cáncer que los que se sometieron a la terapia con agentes modificadores de la enfermedad. Los antecedentes de malignidad más antiguos en el primer grupo pueden haber contribuido a este fenómeno. Además, datos de un registro alemán no encontraron diferencias en la recurrencia de cáncer entre individuos tratados con uno u otro grupo de fármacos.

Se carece de información sobre el uso de fármacos anti-TNF en pacientes con antecedentes de cáncer. Esto puede deberse a la reticencia de los proveedores a tratar a estos individuos con agentes anti-TNF debido a cuestiones teóricas o médico-legales.

En cuanto a las normativas para el manejo de la EII, no suelen tener en cuenta al paciente con antecedentes de cáncer. Las directrices de la European Crohn’s and Colitis Organisation de 2010 contraindican a la terapia anti-TNF en individuos con antecedentes de linfomas y recomiendan precaución en los pacientes con antecedentes de neoplasias no hematopoyéticas. Otras normativas no incluyen ninguna recomendación para los individuos con EII y antecedentes de neoplasias malignas.

A pesar de que los datos en pacientes con AR son alentadores, se necesita contar con información de estudios más grandes y prospectivos, y también respecto de la seguridad de los agentes anti-TNF en pacientes con EII y cáncer.

Terapéutica de la EII en pacientes con cáncer

En general, cuando se diagnostica un cáncer en un paciente con EII bajo tratamiento con inmunosupresores, dicha terapia se interrumpe hasta el control de la neoplasia. Un estudio demostró que el diagnóstico de cáncer deriva en un cambio de la terapia en los pacientes con EII. Otro trabajo demostró que las pacientes con cáncer de mama y enfermedad de Crohn no recibían radioterapia tan frecuentemente como las que no presentaban EII y tenían mayor mortalidad que éstas. Esto sugiere que el cambio en la estrategia terapéutica puede afectar la salud de los individuos con EII. Las modificaciones en los planes de tratamiento iniciales pueden impactar significativamente en el curso de ambas enfermedades, con consecuencias desconocidas a largo plazo. Además, otros datos sobre pacientes con AR o EII y neoplasias malignas que habían recibido fármacos anti-TNF demuestran que no hay diferencias en cuanto a estadios, pronóstico ni riesgo de muerte por cáncer al recibir estos agentes.

Tiopurinas y agentes anti-TNF

Las tiopurinas parecen tener propiedades tanto carcinogénicas como antineoplásicas. La citotoxicidad de sus metabolitos puede producir inmunosupresión, pero también se presume que puede causar cáncer. En forma adicional, la supresión de la médula ósea que causan estos agentes hace que los oncólogos prefieran la interrupción de su uso en pacientes con cáncer para evitar el supuesto riesgo de supresión medular grave si se combinaran con la quimioterapia.

En cuanto a los agentes anti-TNF y el TNF, sus efectos son controvertidos. El TNF tiene propiedades antitumorales (mediante la estimulación de la apoptosis), pero también facilita la supervivencia de células neoplásicas. Por ello, el uso de TNF no está justificado en el cáncer; en consecuencia, el bloqueo de TNF ha presentado un interés creciente.

El infliximab demostró beneficios en estudios de pacientes con carcinoma renal resistente o refractario a la quimioterapia y varios tipos de cáncer. Otro trabajo que utilizó este fármaco y gemcitabina para tratar la caquexia en individuos con cáncer pancreático no informó alteraciones en la progresión de la enfermedad ni en la mortalidad, y sucedió algo similar en un protocolo a doble ciego, cuyos sujetos presentaban cáncer de pulmón no metastásico. Pese a los indicios de que el infliximab es seguro en este contexto, debe tenerse en consideración que los participantes de estos estudios eran pacientes con cáncer avanzado y de mal pronóstico. Asimismo, los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que estuvieron expuestos a este agente pueden tener un mayor riesgo de presentar cáncer de pulmón, y se ha reportado un caso de cáncer pulmonar en una persona con enfermedad de Crohn que remitió al suprimir la terapia anti-TNF.

El ipilimumab, un fármaco que se utiliza en pacientes con melanoma o carcinoma renal, puede causar colitis. El infliximab resultó muy eficaz para el tratamiento de este tipo de inflamaciones en el pequeño número de casos existentes en la bibliografía. Sin embargo, los autores de estas investigaciones recomiendan precaución al administrar infliximab a pacientes con neoplasias activas.

Terapéutica del cáncer en pacientes con EII

Un estudio que incluyó a 84 personas con EII que presentaban una neoplasia maligna sólida sugiere que la quimioterapia citotóxica puede contribuir al control de la EII durante el tratamiento del cáncer. Aunque cuando los síntomas de la EII aparecen durante la quimioterapia, no está claro si deben utilizarse corticoides o fármacos anti-TNF. Si bien los corticoides son muy utilizados por los oncólogos, todavía no está claro si mejoran la resistencia tumoral a la apoptosis o si son carcinógenos per se. Algunos trabajos postulan que el uso prolongado de glucocorticoides produce un aumento del riesgo de presentar linfomas y cánceres de piel. El consenso general sigue sosteniendo que los corticoides son la opción más segura, pero los agentes anti-TNF pueden ser una alternativa válida. La investigación en este campo debe orientarse a determinar cuál es la mejor terapia para los pacientes con cáncer no controlado y EII activa.

Conclusiones

En un paciente con EII y cáncer, las decisiones sobre la inmunosupresión deben tomarse en forma multidisciplinaria y teniendo en cuenta cada caso en particular. La opinión del oncólogo, el tiempo transcurrido desde el final del tratamiento antineoplásico, la gravedad de la EII y el impacto de la inmunosupresión en el cáncer previo tienen un valor fundamental.

Con excepción de la hormonoterapia adyuvante, parece razonable suspender la terapia inmunosupresora durante el tratamiento del cáncer activo, sobre todo en el caso de las tiopurinas si la quimioterapia probablemente produce supresión medular. El tratamiento de la EII debe estar basado en 5-aminosalicilatos, corticoides, antibióticos, soporte nutricional y cirugía por al menos 2 años después de completar el tratamiento antineoplásico. La inmunosupresión en este período debe ser un tratamiento de rescate. Luego de un trasplante, se debe privilegiar un intervalo de 5 años. Si se decide la inmunosupresión, se recomienda comenzar con una monoterapia de, por ejemplo, metotrexato.

Los estudios multicéntricos prospectivos seguirán siendo de gran importancia para la terapia inmunosupresora, y la información proveniente de las bases de datos deberá analizarse con profundidad y precaución.

Ref : GASTRO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Oncología