La Insulina Bifásica Aspártica 30 en la Práctica Clínica

• AUTOR : Liebl A, Prusty V, Mohan V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Ten Years of Experience With Biphasic Insulin Aspart 30: From Drug Development to the Latest Clinical Findings
• CITA : Drugs 72(11):1495-1520, 2012
• MICRO : La insulina bifásica aspártica 30 ofrece una opción simple, flexible, con un perfil favorable de seguridad para la titulación de la insulina y la intensificación del tratamiento, que aporta cobertura de la glucemia en ayunas y la posprandial.

Introducción

Un objetivo importante del tratamiento de la diabetes reside en alcanzar la meta de hemoglobina glucosilada (HbA1c) tan temprano como sea posible en el curso de la enfermedad y mantenerla en el tiempo. Los estudios emblemáticos al respecto, como el Diabetes Control and Complications Trial y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), demostraron la importancia de alcanzar los objetivos de control glucémico para reducir las complicaciones a largo plazo. En el UKPDS, el grupo que recibió el tratamiento intensificado presentó una reducción del 25% en los criterios microvasculares de valoración (p < 0.001). A su vez, disminuyó un 12% el riesgo de cualquier criterio de valoración relacionado con la diabetes (p = 0.029). Luego de un año de haber finalizado la intervención se perdió la diferencia en los valores de HbA1centre los grupos. A pesar de este hecho, a los 10 años de seguimiento se observó, en la rama que había recibido la terapia intensificada, una reducción en el riesgo de enfermedad microvascular y de infarto de miocardio. También disminuyó el riesgo de cualquier criterio de valoración relacionado con la diabetes y la mortalidad general. A esto se lo denominó memoria metabólica.

Tanto la glucemia en ayunas como la glucemia posprandial contribuyen al valor de HbA1c. La contribución relativa de la glucemia posprandial es más importante a menores valores de HbA1c. Por lo tanto, para alcanzar los objetivos glucémicos, el tratamiento de la diabetes se debe enfocar en controlar tanto la glucemia en ayunas como la posprandial. Esto se debe iniciar en la fase temprana de la enfermedad. La hiperglucemia posprandial se asoció con el aumento de la enfermedad cardiovascular, y ésta es la principal causa de mortalidad en los pacientes con diabetes.

El tratamiento intensificado de la diabetes conlleva muchas veces el aumento en el riesgo de hipoglucemia. Los beneficios económicos de mejorar los valores de HbA1c en años de vida ajustados por la calidad se contrarrestan en los pacientes que experimentan hipoglucemia y aumento de peso.

Esta revisión realizó un resumen exhaustivo sobre la insulina aspártica bifásica 30 (BIAsp 30 [biphasic insulin aspart]).

Descubrimiento de la insulina aspártica bifásica

La insulina humana consiste en una cadena A de 21 aminoácidos y una cadena B de 30 aminoácidos, unidas por 2 enlaces covalentes disulfuros. La insulina aspártica es un análogo biosintético de la insulina humana en la que se reemplazó el aminoácido prolina en la posición 28 de la cadena B de la insulina por un residuo de ácido aspártico. Esta modificación altera la formación de dímeros de insulina por un efecto de repulsión de cargas cerca del sitio de dimerización. Esto implica que la insulina aspártica es esencialmente monomérica en las concentraciones farmacológicas, lo que permite una absorción más rápida hacia el torrente circulatorio. La actividad biológica de la insulina aspártica no se ve afectada por la sustitución del aminoácido en la posición B28, dado que esta área de la molécula no interviene en la unión al receptor.

La BIAsp 30 incluye una mezcla de 30% de insulina aspártica soluble, de acción rápida, con un 70% de cristales de insulina aspártica con protamina. Se comercializa desde 2002 y en la última década fue utilizada por millones de pacientes con diabetes. Cuando se administra con las comidas, la insulina aspártica soluble de acción rápida aporta la cobertura para las variaciones prandiales de la glucemia. Los cristales de insulina aspártica con protamina de acción intermedia brindan la cobertura para la glucemia basal.

Farmacocinética y farmacodinamia de la BIAsp 30

En los individuos que requieren tratamiento con insulina exógena, la BIAsp 30 ofrece un perfil farmacocinético que es cercano a la secreción de fisiológica insulina. La BIAsp 30 demostró una absorción más rápida y una concentración máxima mayor que la insulina humana bifásica 30. Un estudio demostró que la BIAsp 30 presenta un efecto hipoglucemiante más temprano e importante. A su vez, se informó una duración de acción del componente basal similar a la insulina humana bifásica 30.

El mayor efecto hipoglucemiante y el comienzo de acción más rápido de la insulina BIAsp 30 significa que puede administrarse inmediatamente antes o después de una comida. La insulina humana bifásica 30 se debe administrar al menos 30 minutos antes de los alimentos. En un estudio sobre 93 pacientes > 65 años, la administración posprandial de la BIAsp30 (hasta 20 minutos después de la comida) ofreció un control similar de la glucemia y no se halló diferencia en la tasa de hipoglucemia en comparación con la administración preprandial (dentro de los 5 minutos antes de la comida).

Los pacientes que recibieron tratamiento con BIAsp 30 experimentaron significativamente menos episodios nocturnos de hipoglucemia (< 3.5 mmol/l [< 63 mg/dl]) que los sujetos tratados con insulina humana bifásica 30. También transcurrieron menos tiempo en hipoglucemia durante la noche.

La BIAsp 30 se asoció menores variaciones en la glucemia entre las 0 y las 5 luego del desayuno, en comparación con la insulina humana bifásica 30 y la insulina lispro bifásica 25/75. El tiempo hasta la glucemia máxima fue más corto para la BIAsp 30 (75 minutos) que para la insulina humana bifásica 30 (88 minutos) o la insulina lispro bifásica 25/75 (87 minutos).

El área bajo la curva de la concentración en 5 horas, la concentración máxima y el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima fueron significativamente mejores con la BIAsp 30 que con la insulina humana bifásica 30. Sin embargo, estos parámetros no fueron significativamente diferentes entre la BIAsp 30 y la insulina lispro bifásica 25/75.

El área bajo la curva de la insulinemia en 24 horas fue un 28% (p = 0.001) mayor para la BIAsp 30 que para la glargina. La respuesta hipoglucemiante para la BIAsp 30 fue un 34% mayor que con la glargina (p = 0.037).

En individuos con diabetes tipo 2, la BIAsp 30 administrada tres veces por día mostró un perfil farmacodinámico similar (medido por la tasa de infusión de glucosa) a la terapia basal-bolo con insulina glargina e insulina glulisina preprandial tres veces por día.

La farmacocinética de la BIAsp 30 no se investigó en los pacientes de edad avanzada, ni en los que presentan una alteración en la función renal o hepática. Tampoco se evaluó en niños ni adolescentes.

La Food and Drug Administration clasificó a la BIAsp 30 como fármaco de categoría B durante el embarazo. Esto significa que no se demostraron efectos adversos en la reproducción espontánea o alteraciones en el desarrollo fetal en los estudios en animales. Sin embargo, los estudios clínicos son limitados.

Un estudio demostró que la BIAsp 30 fue bien tolerada y eficaz tanto en pacientes mayores como en menores de 65 años. En los primeros logró una mayor reducción en el valor de HbA1c y en la glucemia en ayunas. La tasa de episodios de hipoglucemia fue < 0.5 evento anual por paciente en ambos grupos etarios.

Seguridad y eficacia de la BIAsp 30

En comparación con la insulina glargina y la detemir, la BIAsp 30 fue más eficaz en la reducción de la glucemia posprandial y el valor de HbA1c. El uso de BIAsp 30 también se asoció con mayor incidencia de hipoglucemia y mayor aumento de peso.

Los análogos bifásicos de la insulina y la insulina bifásica humana parecen tener un efecto similar en la reducción de la glucemia en ayunas. Sin embargo, se informó que la BIAsp 30 resultó menos eficaz que la insulina bifásica humana en el descenso de la glucemia en ayunas, pero fue más eficaz en la disminución la glucemia posprandial, con un cambio similar en el peso corporal. En comparación con la insulina humana bifásica 30, la BIAsp 30 se asoció significativamente con menores tasas de hipoglucemia nocturna y grave, pero la tasa de hipoglucemia diurna fue un 24% mayor con la BIAsp 30. En una investigación se demostró la disminución significativa en la tasa de hipoglucemia grave y la nocturna. Este hallazgo también se confirmó en un metanálisis.

Un estudio multicéntrico comparó la BIAsp 30 y la insulina lispro bifásica 25/75 en 137 pacientes con diabetes tipo 2. Ambas insulinas resultaron en reducciones similares de la HbA1c. También ejercieron controles similares de la glucosa capilar. Tampoco se halló diferencia en la tasa de efectos adversos y de hipoglucemia. Se demostró que fueron similares la eficacia y la seguridad de ambos análogos bifásicos de insulina.

En 167 adolescentes con diabetes tipo 1 se analizaron las diferencias entre la BIAsp 30 (tres veces al día e insulina NPH antes de dormir) y la insulina humana bifásica 30 (insulina humana bifásica 30 en el desayuno, insulina corriente en el almuerzo y la cena e insulina NPH antes de dormir). Se encontró un efecto similar en el valor de la HbA1c y una tasa similar de hipoglucemia en ambos grupos.

Con respecto a la insulina basal, los estudios demostraron que la BIAsp 30 logró un control similar o superior de la HbA1c. Asimismo, este análogo de la insulina demostró un control superior de la glucemia posprandial. Se informó mayor riesgo de hipoglucemia nocturna y mayor aumento de peso con la BIAsp 30.

El descenso en la función de las células beta es continuo. Esto significa que la elección inicial de un hipoglucemiante oral (usualmente, metformina) es, por lo general, insuficiente para alcanzar un control glucémico adecuado y, con frecuencia, se requiere intensificar el tratamiento. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 recibirán terapia con insulina. La BIAsp 30 es una opción apropiada para los sujetos con diabetes tipo 2 que nunca recibieron insulina. Una serie de estudios mostró que la BIAsp 30 ofrece un control glucémico similar o mejor que el de la insulina bifásica humana 30, la insulina glargina, la insulina NPH o los hipoglucemiantes orales; además, esto se combinó con una baja tasa de hipoglucemia.

Luego de 24 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron BIAsp 30 dos veces por día tuvieron menores valores de HbA1c que los sujetos tratados con glargina (6.91% contra 7.41%, respectivamente; p < 0.01). También experimentaron una reducción mayor en el valor de HbA1c en comparación con el comienzo del estudio (2.79% contra 2.36%, en igual orden; p < 0.01). Un mayor porcentaje de los individuos que recibió BIAsp 30 alcanzó un valor de HbA1c < 6.5% o 7% que los sujetos tratados con glargina. Sin embargo, fue más frecuente la hipoglucemia leve con BIAsp 30 que con glargina (3.4 y 0.7 episodios por año, respectivamente; p < 0.05). El aumento de peso y la dosis diaria de insulina también fueron mayores con la BIAsp 30 que con la glargina.

El incremento de la glucemia posprandial a lo largo de las 3 comidas principales fue significativamente menor con la BIAsp 30 administrada dos veces por día respecto de la insulina NPH dos veces/día. Las reducciones en la glucemia en ayunas fueron similares para los dos regímenes de insulina. Sin embargo, los aumentos en la glucemia posprandial fueron menores con la BIAsp 30 que con la insulina NPH.

En un estudio en 255 pacientes con diabetes tipo 2 se comparó la BIAsp 30 administrada dos veces por día asociada con metformina y un régimen de glargina combinada con glimepirida. A las 26 semanas, los pacientes que recibieron el régimen con BIAsp alcanzaron una reducción en la HbA1c de 1.6%; ésta fue mayor que la alcanzada por los participantes que recibieron el régimen de glargina. El control de la glucemia posprandial fue significativamente mejor con la BIAsp 30 que con la insulina glargina. El régimen de BIAsp 30 se asoció con mayor incidencia de hipoglucemia leve (20% contra 9%; p = 0.012). Los episodios de hipoglucemia grave fueron poco frecuentes en ambos grupos.

A su vez, la media de la glucemia diurna se redujo en mayor medida con la BIAsp en combinación con rosiglitazona que con la rosiglitazona administrada en conjunto con glibenclamida.

En los pacientes con diabetes tipo 2 se alcanzó una reducción mayor en el valor de HbA1c con BIAsp 30 una o dos veces por día, en comparación con el régimen optimizado de hipoglucemiantes orales. En otro estudio, un 76% de los pacientes que recibieron tratamiento con BIAsp 30 alcanzaron una HbA1c < 7% en comparación con un 24% de los participantes en los que se administró metformina en combinación con pioglitazona.

El tratamiento con insulina con una dosis única de BIAsp 30 abre la posibilidad de una estrategia gradual para comenzar e intensificar el tratamiento. Esta estrategia permitió al 60% de los sujetos alcanzar una HbA1c < 6.5% y el 77% de los ellos logró un valor de HbA1c < 7%.

El tratamiento con BIAsp 30 una vez al día, en combinación con metformina, mostró un mejor control glucémico que con exenatide en dosis de 10 µg/día. Esto no se reprodujo en otra investigación y se demostró la no inferioridad entre exenatide y BIAsp 30 dos veces por día. Sin embargo, en este estudio la dosis de insulina utilizada fue baja y probablemente sus resultados reflejaron la administración subóptima de insulina.

Se encuentra disponible una declaración de consenso que definió que se debería considerar intensificar la terapia con insulina basal con la BIAsp 30 dos veces por día, si la HbA1c es > 8%. Esto también debe realizarse si la HbA1c se encuentra entre 7% y 8% y la glucemia en ayunas se encuentra en sus valores óptimos. Si un paciente que recibe una o 2 inyecciones por día de BIAsp 30 tiene la glucemia en ayunas dentro del objetivo, pero un valor de HbA1c > 7%, se debe considerar un cambio a 2 o 3 inyecciones por día de BIAsp 30. Si la glucemia en ayunas está por encima del objetivo, la dosis se debe titular para alcanzar una glucemia en ayunas entre 4 y 6 mmol/l (72 a 108 mg/dl). Sin embargo, si se produce hipoglucemia se debe agregar una inyección adicional más que aumentar la dosis existente.

Se demostró un aumento de los anticuerpos de reacción cruzada en los pacientes expuestos a insulina aspártica. El máximo nivel se alcanzó a los 3 meses, después de lo cual hubo un descenso hasta los valores iniciales, entre los 9 y los 12 meses. No se observó una relación entre la formación de anticuerpos y el control glucémico o los efectos adversos.

Datos que se trasladan a la práctica clínica

El estudio PRESENT, de observación, se realizó en pacientes con diabetes tipo 2 en 15 países. La edad y el índice de masa corporal no afectaron la reducción del valor de HbA1c o la seguridad de la BIAsp 30. El origen étnico cumplió un papel importante en los valores de HbA1c. La tasa de hipoglucemia fue mucho menor para los sujetos negros que para los individuos blancos (1.86 contra 7.81 eventos anuales por paciente). Los resultados mostraron que la HbA1c se redujo en un 1.81% y la glucemia en ayunas disminuyó 3.74 mmol/l (67.32 mg/dl). La tasa de hipoglucemia se redujo de 5.4 a 2.2 eventos anuales por paciente (todos con p < 0.001).

En el estudio A1chieve, los resultados alcanzados con BIAsp 30, detemir y aspártica fueron similares y no dependieron del uso previo de insulina. No hubo cambios significativos en el peso corporal; sin embargo, el perfil lipídico y la presión arterial sistólica mejoraron.

En un estudio retrospectivo, la BIAsp 30 demostró una reducción significativamente mayor en los valores de HbA1c que la insulina bifásica humana, tanto en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2. En los pacientes con diabetes tipo 2 que nunca habían recibido tratamiento con insulina, la incidencia de hipoglucemia se redujo en forma significativa.

En un estudio que comparó la BIAsp 30 en vial y en lapicera mostró que un porcentaje mayor de pacientes prefirió la lapicera (74%). Los participantes manifestaron que ésta era más discreta para ser utilizada en público (85%), la encontraron más fácil de usar (74%) y la escala de dosificación les pareció más fácil de leer (85%). En otro estudio se comparó la lapicera tradicional con la de nueva generación (NGFP [next generation flexpen]) y se demostró que es al menos tan segura como la lapicera convencional. A su vez, este dispositivo requiere una menor fuerza de inyección y es más confortable y fácil de usar que la lapicera convencional. Asimismo, la mayoría de los pacientes consideró más fácil identificar el análogo correcto con la NGFP. También fue más fácil colocar la aguja de esta lapicera que con el dispositivo anterior. Un 52% de los participantes tuvo mayor confianza y seguridad con la NGFP que con la lapicera convencional.

Nuevos conceptos prácticos

El estudio INITIATE demostró que la BIAsp 30, en combinación con el tratamiento con hipoglucemiantes orales, disminuyó la HbA1c en mayor medida que la misma combinación de hipoglucemiantes orales con la insulina glargina (-2.79% contra -2.36%). Esto se logró a expensas de una mayor dosis de insulina diaria, un mayor aumento en el peso corporal e hipoglucemias leves.

Un estudio de costos demostró que la BIAsp 30 fue más eficaz y los costos de tratamiento de por vida fueron menores en China y en Suecia. La BIAsp 30 mostró ser rentable (el costo del tratamiento de por vida fue mayor con la BIAsp 30, los costos adicionales se consideraron aceptables para los beneficios conseguidos) en los EE.UU. y el Reino Unido. La insulina BIAsp 30 fue dominante en términos económicos sobre la insulina bifásica humana en Arabia Saudita y fue rentable en Corea del Sur y los EE.UU.

A dónde se dirige la BIAsp 30

El impacto de la diabetes en los costos en salud es alto y continúa en aumento. Dado el número creciente de pacientes y los limitados recursos de asistencia médica es probable que sea necesario que los pacientes sean atendidos por médicos de atención primaria más que por un especialista. También habrá mayor énfasis en que los pacientes autogestionen su enfermedad. En este contexto, las premezclas de insulina, como la BIAsp 30, proporcionan una opción útil, ofrecen simplicidad y conveniencia al ser capaces de controlar tanto la glucemia en ayunas como la posprandial con una única inyección. Sumado a esto, presenta una posibilidad de titulación simple, por lo cual los pacientes pueden ajustar su dosis diaria sin la necesidad de consultar a un profesional de la salud. En un estudio, el ajuste de la dosis de BIAsp 30 realizado por el paciente resultó en la reducción significativa de la media de la HbA1c, la glucemia en ayunas y posprandial. Adicionalmente, un 91% de los pacientes alcanzó una HbA1c < 7% y un 52% logró un valor < 6.5%.

Las premezclas de insulina también ofrecen una estrategia simple para la intensificación de la terapia con insulina. Se pueden administrar hasta tres dosis preprandiales por día, lo que significa que los pacientes pueden mantener el tratamiento con una insulina familiar aun cuando su diabetes progresa. Sólo una vez que la diabetes no se controla con tres dosis de premezcla de insulina se considerará cambiar a un régimen más complicado de terapia con insulina tipo basal-bolo.

Discusión y conclusión

Al combinar una insulina de acción rápida con otra de acción intermedia en una única formulación, la BIAsp 30 ofrece una forma simple y conveniente de cubrir la glucemia en ayunas y la posprandial. En una o dos dosis por día, la BIAsp 30 es una opción útil para los individuos que comienzan con la terapia con insulina; además, puede administrarse hasta tres veces por día con las comidas, lo que da una opción de intensificación del tratamiento conforme progresa la diabetes en el paciente. Dados los beneficios de la BIAsp 30 sobre la insulina bifásica humana, incluidas la conveniencia de poder ser inyectada inmediatamente antes o después de las comidas, la mejora en el control de la glucemia posprandial y la reducción del número de hipoglucemias nocturnas y graves, la mayoría de los pacientes que se encuentra en tratamiento con insulina humana bifásica 30 se beneficiarán al cambiar a BIAsp 30. Los episodios de hipoglucemia, ya sean leves o graves, tienen efectos perjudiciales en la vida de las personas con diabetes y sus familias, resultan en la pérdida de la productividad y ejercen efectos adversos potenciales a corto y a largo plazo.

La BIAsp es dominante en algunos países y los estudios demostraron una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes que cambiaron de hipoglucemiantes orales a BIAsp 30.

En conclusión, la BIAsp 30 ofrece una opción simple, flexible, con un perfil favorable de seguridad para la titulación de la insulina y la intensificación del tratamiento, que aporta cobertura de la glucemia en ayunas y la posprandial.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología