La Intensidad de la Anticoagulación Se Relaciona con la Aparición de Complicaciones Asociadas al Tratamiento.

• AUTOR: Oake N, Jennings A, van Walraven C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Anticoagulation Intensity and Outcomes Among Patients Prescribed Oral Anticoagulant Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA: Canadian Medical Association Journal 179(3):235-244, Jul 2008
• MICRO: La anticoagulación es un tratamiento indicado con frecuencia y se asocia con una alta tasa de complicaciones. El valor de la razón internacional normalizada más seguro es entre 2 y 3. Los resultados de la presente revisión sugieren que la aparición de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas se relaciona con la intensidad de la anticoagulación.

Introducción

Los anticoagulantes orales (ACO) son fármacos muy útiles para la prevención y el tratamiento de diferentes enfermedades, pero al mismo tiempo, pueden producir efectos adversos graves. Para evitar la aparición de estas complicaciones, el tratamiento se debe controlar con el valor de la razón internacional ajustada a las normas (RIN). En general, el objetivo del tratamiento es lograr una RIN entre 2 y 3, aunque los datos que sustentan esta conducta no son muy firmes. Asimismo, tampoco hay información clara sobre lo que ocurre cuando la RIN es inferior a 2, hecho frecuente en la práctica clínica, o cuando es mayor de 3.

Mediante esta revisión sistemática de las publicaciones disponibles hasta 2006, los autores analizaron si el rango de RIN entre 2 y 3 es el óptimo para evitar efectos adversos y, a la vez, lograr una anticoagulación eficaz. Asimismo, investigaron las consecuencias de tener una RIN inferior a 2 o mayor de 3.

Métodos

Loa autores realizaron búsquedas en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, en el Cochrane Central Register of Controlled Trials y el CINHAL. Asimismo, efectuaron una búsqueda manual de las referencias en el Science Citation Index.

Seleccionaron y analizaron los trabajos que incluían pacientes bajo tratamiento anticoagulante en los que se informaba la aparición de hemorragias o de eventos tromboembólicos, el valor de la RIN en el que se producían estos eventos y el tiempo de seguimiento.

Los autores no consideraron a los grupos de pacientes que recibían fármacos antiagregantes junto con los ACO, ya que el riesgo de hemorragia en esos casos era mayor.

Para calcular el riesgo relativo global (RR) y el riesgo absoluto (RA) de presentar complicaciones asociadas con el exceso o el déficit de la anticoagulación, se tomaron en cuenta los eventos catalogados como moderados y graves (no los leves) y los años de seguimiento por persona.

Para el análisis se determinaron diferentes rangos de RIN -menor de 2, 2 a 3, 3 a 5 y mayor de 5- y se calculó el tiempo de seguimiento por persona para cada uno de esos rangos.

Luego se analizó la incidencia de eventos tromboembólicos y hemorrágicos para cada rango de RIN, mediante el cálculo del RR y del RA. Como la causa por la que se había indicado la anticoagulación podría influir en el riesgo de presentar eventos tromboembólicos, en un segundo análisis se evaluaron los estudios agrupándolos según el diagnóstico por el cual se había indicado el tratamiento, con el objetivo de analizar si la aparición de eventos adversos estaba relacionada con la enfermedad de base o el tratamiento.

En tercer lugar y con el objetivo de evaluar la solidez de los resultados de la revisión, se llevaron a cabo 5 estudios de sensibilidad: se valoraron por separado los estudios en los que se analizaba sólo la incidencia de reacciones adversas graves; los estudios en los que la indicación de la anticoagulación obedecía a fibrilación auricular, enfermedad venosa tromboembólica o aterosclerosis y los estudios en los que el objetivo terapéutico de RIN era mayor de 3. También se realizó un análisis descartando los ensayos en los que se describía una mayor incidencia de efectos adversos para ver si se modificaba el resultado obtenido en la revisión. Finalmente, se analizó la influencia de los posibles factores de confusión, como la presencia de insuficiencia renal, de cáncer o el tipo de anticoagulante utilizado.

Resultados

Los autores obtuvieron 2 763 citas bibliográficas, de las cuales excluyeron 2 500 porque no se correspondían con los criterios de inclusión. De los 263 estudios que analizaron con mayor profundidad, excluyeron 246 porque no contenían los datos necesarios para la revisión: no se describía el rango de RIN en el que se presentaban las complicaciones o el tiempo de seguimiento o los rangos de RIN utilizados no permitían agrupar a los pacientes según lo dispuesto para la revisión.

A los 17 estudios seleccionados agregaron 2 hallados en la búsqueda manual. Los trabajos incluidos se habían realizado entre 1992 y 2007 y en total incluían 80 713 pacientes. El tiempo de seguimiento total fue de 98 900 personas/año y el 44% de los sujetos incluidos eran mujeres.

En 14 estudios se describían tanto complicaciones hemorrágicas como tromboembólicas.

El 50% de los trabajos eran ensayos retrospectivos de cohorte y el 68% eran estudios realizados en el ámbito de la comunidad. En 9 artículos se utilizó sólo warfarina.

En primera instancia, los autores describen que encontraron diferencias respecto de los criterios que se utilizaron en los distintos estudios para el diagnóstico de los efectos adversos. Para unificar, el criterio que ellos emplearon para definir una complicación hemorrágica fue el sangrado que demandó la internación, la cirugía o una transfusión. También describen diferencias en cuanto a los métodos que se utilizaron en los distintos estudios para el diagnóstico de las complicaciones, para relacionarlos con el valor de la RIN y en la descripción del tiempo de seguimiento.

La tasa de eventos hemorrágicos y tromboembólicos varió mucho según los estudios. En 13, la tasa de complicaciones hemorrágicas aumentó en relación con el valor de la RIN, mientras que en 4 ensayos se describe que la tasa de eventos fue mayor con RIN menor de 2 que con valores mayores. En 9 trabajos se describe que la tasa de eventos tromboembólicos fue mayor en los pacientes con valores de RIN menores de 2; en 7 estudios se refiere que la tasa de estas complicaciones aumenta en los individuos con RIN mayor de 5.

Según los autores, el riesgo de hemorragia se incrementa significativamente a medida que aumenta la RIN. Cuando el valor de ésta se encuentra entre 3 y 5, el RR de presentar una complicación hemorrágica es de 2.7 (1.8 – 3.9 p < 0.01), y cuando el valor de RIN es mayor de 5, ese riesgo es de 21.8 (12.1 – 39.4, p < 0.01). El RA de complicaciones es de 3.7%/año cuando la RIN está entre 3 y 5 y de 30.1%/año cuando la RIN es mayor de 5.

Cuando el valor de la RIN se encuentra entre 2 y 3, el RA de eventos tromboembólicos es de 2.6%/año (1.8% – 3.6%); cuando es menor de 2, el RA es de 9%/año (entre 6.1% y 13.4%) y cuando la RIN es mayor de 5, el RA es de 6.6%/año (3.2% – 13.9%). El RR de presentar complicaciones tromboembólicas es de 3.5 cuando la RIN es menor de 2 y de 2.6 cuando la RIN es mayor de 5. Cuando se analizaron por separado los estudios que evaluaban particularmente a los pacientes con fibrilación auricular o con enfermedad valvular, no se encontraron diferencias significativas.

La RIN entre 2 y 3 se asoció con el RR más bajo de presentar complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas, seguido por el valor de RIN entre 3 y 5, aunque la diferencia entre el riesgo asociado con este valor y con el valor de RIN menor de 2 no fue significativa.

Los autores refieren que encontraron una gran heterogeneidad en cuanto a la tasa de complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas descritas en los estudios, y que esta variabilidad no sería atribuible al azar.

Con respecto a los análisis de sensibilidad, explican que cuando analizaron por separado los estudios en los que se evaluaba sólo la aparición de hemorragias graves, los resultados fueron similares, en que el rango de RIN de 3 a 5 se asoció con una menor tasa de complicaciones que la RIN menor de 2.

Los resultados tampoco fueron diferentes cuando se eliminaron del análisis los estudios en los que se presentaron la mayoría de las complicaciones. Asimismo, no encontraron diferencias en cuanto a la incidencia de reacciones adversas en relación con la causa por la que se había indicado la anticoagulación, el tipo de anticoagulante empleado o la presencia de otras comorbilidades que podrían haber actuado como factores de confusión.

Discusión

De acuerdo con los resultados de este metanálisis, los autores afirman que existe relación entre la intensidad de la anticoagulación y el riesgo de complicaciones, tanto hemorrágicas como tromboembólicas. El valor de RIN más seguro es entre 2 y 3. El riesgo de presentar complicaciones hemorrágicas aumenta cuando la RIN es mayor de 3, en tanto que cuando la RIN es inferior a 2 se incrementa el riesgo de presentar eventos tromboembólicos. Sin embargo, en varios estudios se ha demostrado que la mayoría de los pacientes suelen tener valores de RIN menores de 2 durante períodos prolongados, probablemente porque los médicos sobreestiman el riesgo de complicaciones hemorrágicas asociadas con el uso de anticoagulantes. Sin embargo, según los resultados de esta revisión y como se describe en algunos estudios, el riesgo de complicaciones vinculadas con un valor de RIN inferior a 2 es mayor que el riesgo de un valor de RIN entre 3 y 5.

Una observación llamativa es que la incidencia de eventos tromboembólicos aumentaría cuando la RIN es superior a 5, hecho que se describe en 7 de los trabajos analizados. Los autores infieren que este hecho estaría relacionado con un grupo de pacientes con mayor riesgo de presentar estas complicaciones, como los enfermos de cáncer, los que presentan antecedentes de una cirugía de reemplazo valvular o trombofilias.

Entre las limitaciones del estudio, se menciona que los datos utilizados podrían no ser exactos y estar afectados por sesgos o errores producidos en los ensayos que sirvieron de base para esta revisión. Asimismo, existe la posibilidad de que se hayan pasado por alto trabajos relevantes, a pesar de la búsqueda realizada. Otras limitaciones son la heterogeneidad que encontraron entre los distintos estudios incluidos en la revisión, que sólo se pudieron analizar 4 rangos del valor de RIN, lo que podría afectar la precisión de los resultados y, finalmente, que en esta revisión no se pudo identificar en detalle si existen características de los pacientes que podrían influir en la aparición de complicaciones de la anticoagulación.

Sin embargo, los autores puntualizan que los resultados obtenidos en esta revisión son relevantes, ya que demuestran que la incidencia de complicaciones tanto hemorrágicas como tromboembólicas está relacionada con la intensidad de la anticoagulación. La meta de RIN que se debería lograr es el valor entre 2 y 3, para lo cual sugieren que es necesario analizar y optimizar las intervenciones que facilitarían el logro de este objetivo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología