La Introducción de los Biosimilares Plantea Nuevas Necesidades Regulatorias en la Identificación y el Uso de Fármacos

• AUTOR:Declerck PJ
• TITULO ORIGINAL:Biotherapeutics in the Era of Biosimilars: What Really Matters Is Patient Safety
• CITA: Drug Safety 30(12):1087-1092, 2007

 

Introducción

Los productos conocidos como biosimilares difieren de los fármacos genéricos en el sentido que son parecidos al producto original, aunque no idénticos. Existen varios cuestionamientos con respecto a su seguridad, su farmacovigilancia y las medidas que deben implementarse para que los profesionales de la salud no consideren estos productos simples copias y tengan en cuenta que los pacientes pueden tener diferentes reacciones frente a su administración.

Sistema de denominación común internacional: creado sobre la base de las moléculas químicas y sus derivados

Este sistema surgió en 1950 con el objeto de unificar la denominación de las sustancias con actividad farmacológica. Esta nomenclatura internacional es fundamental para los profesionales de la salud, ya que les permite identificar cada sustancia en forma precisa y asegurar la correcta prescripción y distribución de los fármacos. En principio, las denominaciones comunes se refieren sólo a sustancias individuales caracterizadas de manera inequívoca por un nombre químico o fórmula, por lo que las sustancias químicas genéricas tienen la misma denominación común internacional (DCI) que la droga activa original.

Esta nomenclatura se basa en la suposición de que los recursos analíticos disponibles pueden probar que dos productos de distintos fabricantes o elaborados con diferentes procesos pero con la misma DCI son idénticos, por lo que sus efectos sobre los pacientes serán iguales.

Los biosimilares: un desafío para el sistema DCI

Los importantes avances científicos logrados en los últimos 25 años en el campo de la biotecnología orientada a la salud -entre ellos, los sistemas de producción in vitro de compuestos bioactivos mediante tecnología de ADN recombinante- han aportado cambios significativos y creado un nuevo rumbo con respecto a las opciones terapéuticas. A partir de la caducidad de la patente de la primera droga biotecnológica aprobada, cualquier otra compañía de biotecnología puede «reproducir» y comercializar estas sustancias biológicas («biosimilares»), lo cual puede representar una reducción de los costos para los pacientes.

Los fármacos biológicos se elaboran dentro de células vivas y no pueden ser reproducidos con exactitud, ya que no existen dos líneas celulares independientes que puedan considerarse idénticas. Por lo tanto, se ha reconocido que los biosimilares son parecidos al producto original, pero no son exactamente iguales. La legislación europea ya incluye normas específicas para la aprobación de los biosimilares.

Los medicamentos biológicos presentan una estructura más compleja y son más inestables que los fármacos químicos. Cualquier diferencia en el proceso de fabricación, por mínima que sea, puede producir variaciones significativas de los efectos adversos observados durante el tratamiento con estas sustancias.

Los biosimilares deben someterse a un proceso de aprobación que requiere muchos más datos que los necesarios para los productos químicos genéricos, pero no tan exhaustivo como para los medicamentos biológicos originales. Los profesionales de la salud deben informarse para lograr un uso apropiado y seguro de los productos biológicos. Los médicos y farmacéuticos deben estar al tanto de los cambios en el sistema de denominación. Es necesario destacar que el sistema actual de DCI, en el que las drogas con el mismo ingrediente activo reciben igual denominación, puede conducir a la sustitución de productos sin que este hecho esté en conocimiento del médico que los prescribe.

Biosimilares aprobados en la actualidad

La European Medicines Agency (EMEA) ha aprobado dos preparaciones de la hormona de crecimiento humana, omnitrope^® y valtropin^®, biosimilares de genotropine^® y humatrope^®, respectivamente. Por otro lado, la EMEA rechazó la autorización para la comercialización del interferón-alfa-2a alpheon^® (biosimilar a roferon-A^®), debido a que se observaron diferencias en la calidad y en el nivel clínico. Además, se encontraron diferentes perfiles de impurezas, los datos sobre estabilidad resultaron insuficientes y el procedimiento de manufactura no estaba completamente validado. Las diferencias clínicas incluyeron un aumento en la tasa de recidiva de la infección por el virus de la hepatitis C asociado con un incremento en la presentación de efectos adversos. Estas diferencias revelan la dificultad (o imposibilidad) de elaborar una copia exacta de un fármaco biológico. Recientemente se han aprobado también tres biosimilares de la eritropoyetina alfa. No están del todo claras las precauciones que se deben tomar para evitar los posibles efectos adversos graves, como la aplasia medular de la serie roja. La falta de una legislación universal con respecto a la denominación y la prescripción de los productos biológicos puede comprometer la seguridad de su uso y el adecuado nivel de farmacovigilancia.

Sustituir o no sustituir

Para lograr que el uso de los biosimilares sea seguro, se deben tener en cuenta tres importantes aspectos: los problemas de denominación en la sustitución, la farmacovigilancia y la trazabilidad.

No hay hasta el momento bases científicas sólidas que avalen la posibilidad de intercambiar de manera segura un producto biológico por otro que lleve la misma DCI, si éstos son elaborados por diferentes fabricantes. Por lo tanto, se debe evitar la sustitución automática de fármacos. Las pruebas de comparación para los productos biológicos son muy complejas y dependen de la facilidad para lograr la caracterización molecular y del grado de conocimiento que se tenga acerca del mecanismo de acción molecular en los seres humanos.

Sobre la base de las caracterizaciones bioquímicas realizadas in vitro y de los datos preclínicos, se podría estar en condiciones de predecir, a lo sumo, que dos productos biológicos podrían ser iguales. No obstante, sólo los datos clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización proporcionarán información respecto de la eficacia y seguridad del producto.

En 2007, el Parlamento francés aprobó una ley sobre medicamentos que incluye el reconocimiento de la particular naturaleza de los productos biológicos y la prohibición de su sustitución automática.

Denominación adecuada y prescripción médica: un prerrequisito para impedir la sustitución inadvertida y permitir la farmacovigilancia

El sistema de DCI representa un pilar para la identificación química farmacológica y proporciona claridad a los profesionales de la salud, para que la seguridad de los pacientes no se vea comprometida. El establecimiento de convenciones apropiadas para atribuir distintos nombres a los medicamentos biológicos similares puede ayudar a evitar la sustitución inadvertida por parte de los farmacéuticos. Además, esta medida puede contribuir con la seguridad del paciente y con la farmacovigilancia de las drogas.

No se debe subestimar la responsabilidad de los profesionales de la salud. Los médicos se deben asegurar de que el paciente complete el tratamiento con el fármaco (original o biosimilar) prescrito inicialmente, en tanto que el farmacéutico debe garantizar la entrega precisa de los productos prescritos. La salud de los pacientes puede verse afectada por la sustitución inadvertida de medicamentos, por lo que el autor destaca la importancia de que los médicos estén bien informados con respecto a este tema.

El paso hacia una etapa de medicina personalizada hace aún más importante la identificación y la trazabilidad de los fármacos, y exige un sistema de clasificación más sólido.

La necesidad de crear un sistema de denominación independiente para las sustancias biológicas y biotecnológicas es un motivo actual de debate en la comunidad médica y farmacéutica internacional. Según la Food and Drug Administration, no es necesario modificar el sistema de DCI para establecer una denominación adecuada de los biosimilares. La European Generic Medicines Association consideraba que la demostración de equivalencia entre dos productos biológicos era suficiente para darles la misma DCI, por lo que recomendó que no se cambiara el sistema de denominación.

Por otro lado, la institución que nuclea a las empresas biofarmacéuticas europeas y la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas afirmaron en un documento conjunto que el uso del tratamiento con lenalidomida se asocia con la aparición de plaquetopenia y neutropenia graves, por lo que requiere una evaluación semanal del hemograma. Distintas marcas o bien de diferentes DCI es un prerrequisito para asegurar una adecuada trazabilidad y farmacovigilancia. Hasta el momento, la Organización Mundial de la Salud (organismo creador del sistema actual de DCI) no ha manifestado su posición con respecto a la aplicación de ese sistema para la denominación de biosimilares.

La asignación de diferentes DCI para los biosimilares parece ser el curso de acción más prudente. Cabe destacar que el sistema de DCI se adoptó originalmente para sustancias químicas bien definidas y que adoptó un sistema más específico para ciertos grupos de compuestos biológicos de acuerdo con su acción fisiológica. De todas formas, ninguna de las reglas actuales del sistema DCI es suficiente para resolver el problema de la denominación de los biosimilares. El autor enumera una serie de elementos que señalan lo inadecuado de adoptar diferentes nombres dentro del sistema DCI: pruebas de comparación mucho más exhaustivas que requirieron las drogas producidas por biotecnología antes de ser aprobadas para su comercialización respecto del solicitado actualmente para los biosimilares; la imposibilidad de determinar las diferencias moleculares de los biosimilares debido a la falta de métodos sensibles de análisis; las variaciones en los procesos de producción, formulación y manufactura de la droga, que pueden afectar su perfil de eficacia clínica y de efectos adversos. Por lo tanto, se prefiere la creación de un nuevo sistema de denominación independiente de las normas de DCI, con el objeto de proporcionar una conexión inequívoca entre un único nombre y un único producto biológico.

El autor destaca la importancia de la farmacovigilancia tras la introducción de los biosimilares. Se deben evaluar cuidadosamente los procedimientos que permiten establecer la relación entre un evento adverso y un producto biológico, la denominación de los medicamentos, las prescripciones médicas, la distribución y la administración de los fármacos.

Por lo tanto, para prevenir la sustitución inadvertida y para asegurar una adecuada farmacovigilancia, se requiere: establecer la obligación de asignar diferentes marcas, sin utilizar denominaciones parecidas a la del producto original o a la de otros biosimilares que contengan la misma sustancia activa; aclarar en el prospecto que la sustancia activa de una marca puede no considerarse idéntica a la de otra marca debido a las diferencias en los procesos de producción y formulación; prohibir la prescripción de los productos biológicos sobre la base del nombre de la sustancia activa; instituir un sistema de trazabilidad de rutina (por ejemplo, código de barras). Es importante que las compañías que fabrican los biosimilares reconozcan las diferencias entre los productos biológicos y los riesgos relacionados con estas diferencias, para beneficio de los pacientes, de la comunidad médica y del mercado de biosimilares. Además, se debe advertir la necesidad de establecer diferentes denominaciones o sistemas de prescripción, para asegurar que se distinga en todo momento entre medicamentos biológicos aparentemente similares, pero con diferentes procesos de producción. El autor opina que una adaptación del sistema de DCI que sólo sugiera la incorporación de un indicador del fabricante sería muy simple, pero poco apropiado.

Conclusión

Una marca distintiva y un resumen de las características del producto deberían ser prerrequisitos para autorizar la comercialización de biosimilares. Se debería prohibir la sustitución automática, así como la prescripción de productos biológicos basada en la sustancia activa. El autor reconoce que las medidas sugeridas pueden interferir con la legislación vigente. Sin embargo, también señala que las autoridades legales involucradas deberían contactarse con los organismos nacionales de medicamentos para soslayar los obstáculos legales que puedan poner en riesgo la seguridad de los pacientes. Por último, concluye que es necesario iniciar a la brevedad el diseño de un sistema de denominación adecuado para biosimilares.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología