La L-Arginina Mejora la Función Endotelial y Reduce la Oxidación de las LDL en Pacientes con Cardiopatía Isquémica Estable

• AUTOR : Yin WH, Chen JW, Tsai C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : L-Arginine Improves Endothelial Function and Reduces LDL Oxidation in Patients with Stable Coronary Artery Disease
• CITA : Clinical Nutrition 24(6):988-997, Dic 2005
• MICRO : L-arginina por vía oral durante 4 semanas mejoró la función endotelial y redujo la susceptibilidad de oxidación de las LDL en pacientes con angina crónica estable; por lo tanto, el suplemento oral con L-arginina podría constituir un tratamiento coadyuvante efectivo en pacientes con cardiopatía isquémica.

Introducción

Actualmente, la aterosclerosis es considerada una enfermedad dinámica y progresiva que resulta de una combinación entre disfunción endotelial e inflamación. La disfunción endotelial es una manifestación temprana que puede potenciar la isquemia miocárdica mediante vasoconstricción paradójica y trombosis; y que se puede producir antes de las manifestaciones estructurales de la aterosclerosis, lo que posibilita su utilización como predictor de eventos cardiovasculares futuros. La modificación o mejoría de la disfunción endotelial puede producir un beneficio significativo en el tratamiento de pacientes con cardiopatía isquémica (CI).

La L-arginina, el sustrato fisiológico para la síntesis de óxido nítrico (ON) por el endotelio vascular, tendría un efecto protector sobre el endotelio. Es posible que los mecanismos involucrados en la protección vascular sean múltiples e incluyan la provisión del sustrato para la síntesis de ON, reducción de la susceptibilidad de estrés oxidativo del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) y efectos antiinflamatorios.

El objetivo del presente estudio fue evaluar los múltiples mecanismos potenciales de protección vascular del tratamiento con L-arginina en un grupo de pacientes con CI estable. Debido a que la protección vascular que produce la L-arginina también podría estar relacionada con su efecto antioxidante, todos los pacientes recibieron tratamiento secuencial con L-arginina y vitamina C.

Material y métodos

La selección de los pacientes se realizó entre el 19 de marzo de 2002 y el 27 de marzo de 2003. Los criterios de inclusión fueron: presencia de CI con estenosis luminal mayor del 50% de una coronaria mayor (documentada por coronariografía); angina estable en clase funcional II o menor controlable con antiagregantes y beta bloqueantes; y por lo menos 2 años de suspensión del tabaquismo y que los pacientes no se encontraran bajo tratamiento con fármacos vasoactivos (cuya utilización también se prohibió a lo largo del estudio). Fueron excluidos los pacientes que tomaban drogas con propiedades antioxidantes. Sólo se permitió la utilización de aspirina, diuréticos, beta bloqueantes y nitroglicerina sublingual.

El estudio fue aleatorizado, cruzado y abierto, debido a la imposibilidad de producir un placebo con el mismo sabor que la L-arginina. La vitamina C se utilizó como una sustancia activa de control para demostrar el efecto potencial antioxidante sobre la protección endotelial. El estudio de la función endotelial se realizó en condiciones basales, luego de lo cual los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir: tratamiento por vía oral con 5 gramos de L-arginina 2 veces por día durante 4 semanas, seguido de un período libre de tratamiento de 2 semanas de duración, y posteriormente otro período de 4 semanas de 250 mg de vitamina C, 2 veces por día (secuencia A); o una secuencia opuesta de tratamiento (secuencia B). Al finalizar cada período de 4 semanas de tratamiento y las 2 semanas sin administración de fármacos se obtuvo un nuevo examen de laboratorio y de la evaluación de la función endotelial.

El estudio de la función endotelial se realizó por ultrasonido mediante el registro de la dilatación mediada por flujo (DMF) dependiente del endotelio, la vasodilatación mediada por nitroglicerina independiente del endotelio y el flujo hiperémico de la arteria braquial. El criterio principal de valoración fue el cambio porcentual en el diámetro de la arteria braquial en respuesta a la hiperemia reactiva (vasodilatación dependiente del endotelio) o a la nitroglicerina (vasodilatación independiente del endotelio). El nivel de LDLc se calculó mediante la ecuación de Friedewald. Además de los parámetros de laboratorio habituales, se midieron los niveles de las moléculas de adhesión vascular celular-1, las moléculas de adhesión intercelular-1, la selectina P, la proteína C reactiva de alta sensibilidad y el factor de von Willebrand.

Resultados

Se incluyeron 31 pacientes; 16 fueron aleatorizados a la secuencia A y 15 a la secuencia B. No se observaron diferencias significativas en las características iniciales entre ambos grupos; los parámetros hemodinámicos fueron comparables entre éstos. Ni la L-arginina ni la vitamina C produjeron efectos hemodinámicos.

En condiciones basales, la DMF de la arteria braquial fue similar entre los grupos asignados a L-arginina y a vitamina C. Tanto la L-arginina como la vitamina C mejoraron significativamente la DMF de la arteria. Si bien el cambio medio del diámetro arterial fue mayor en el grupo de L-arginina respecto del tratado con vitamina C, la diferencia no fue significativa.

La dilatación mediada por nitroglicerina independiente del endotelio en condiciones basales fue similar entre los grupos. El consumo de L-arginina o de vitamina C no afectó en forma significativa la vasodilatación inducida por nitroglicerina independiente del endotelio.

El tratamiento a largo plazo con L-arginina y vitamina C no afectó los niveles de glucosa ni de lípidos. Con el tratamiento de 4 semanas con L-arginina disminuyó la susceptibilidad de oxidación de las LDL. Ni la L-arginina ni la vitamina C afectaron los niveles circulantes de los marcadores inflamatorios.

No se produjeron muertes ni hubo suspensiones del tratamiento debido a efectos adversos. Se informó un efecto adverso grave en un paciente asignado a la secuencia B de tratamiento, que refirió un esguince aproximadamente 2 semanas después del tratamiento con vitamina C; el paciente fue internado. Los investigadores estimaron que el evento no estuvo relacionado con la droga en estudio. Durante el seguimiento se informaron 13 eventos adversos en 10 pacientes, 8 de los cuales afectaron a 5 pacientes durante el tratamiento con L-arginina, y 5 aparecieron en 5 pacientes durante el tratamiento con vitamina C. Los efectos adversos relacionados con la L-arginina fueron movimientos intestinales frecuentes, epigastralgia, dolor precordial atípico y aumento de los niveles de glucosa en plasma. Los efectos adversos relacionados con la vitamina C fueron náuseas, palpitaciones, diarrea y movimientos intestinales frecuentes. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos entre los grupos.

Discusión

Tanto la L-arginina como la vitamina C incrementaron significativamente la DMF de la arteria braquial; lo cual indica que ambas sustancias mejoran la función endotelial en pacientes con CI, aunque la vitamina C aumentó la DMF en menor magnitud que la L-arginina en el límite de lo significativo. Por otra parte, ninguna de las 2 sustancias modificó los niveles de lípidos ni de los marcadores inflamatorios; sin embargo, en 11 pacientes en quienes se determinó la susceptibilidad de oxidación de las LDLc se observó reducción del estrés oxidativo luego de 4 semanas de tratamiento con L-arginina. Este estudio refiere que, si bien los niveles lipídicos no variaron significativamente durante el tratamiento, la L-arginina disminuyó la susceptibilidad de oxidación de las LDL.

En el presente trabajo se eligió a la vitamina C como control positivo, dado que se ha informado una mejoría significativa de la función endotelial en pacientes con CI luego de su administración a corto y largo plazo. El suplemento de L-arginina y el de vitamina C pueden ejercer protección endotelial mediante mecanismos múltiples pero diferentes; de modo que estos resultados aportan una base racional para combinar el uso de ambos agentes en la protección clínica vascular. Ambos tratamientos, más que cualquiera de los 2 por separado, podrían elevar la concentración plasmática de ON, reducir la generación de radicales libres y mejorar la circulación microvascular en la lesión producida por isquemia-reperfusión in vivo. Asimismo, señalan los autores, en pacientes con CI controlados con mínima inflamación vascular, la L-arginina puede mejorar la función endotelial por múltiples mecanismos de protección vascular.

Repercusión clínica

Al tener en cuenta el significado clínico de la función endotelial en la progresión y en el pronóstico de la enfermedad aterosclerótica, la reversión de la disfunción endotelial puede explicar parcialmente los efectos beneficiosos de las intervenciones que reducen el riesgo vascular. Este estudio demostró un efecto beneficioso del consumo de L-arginina sobre la función endotelial independiente de sus efectos antiinflamatorios, lo cual se corresponde con el concepto, cada vez más firme, de que el suplemento dietario con L-arginina y las modificaciones en el estilo de vida son conductas importantes en la prevención y el tratamiento de la CI.

Conclusiones

La administración por vía oral de L-arginina durante 4 semanas mejoró la función endotelial y redujo la susceptibilidad de oxidación de las LDL en pacientes con CI y angina crónica estable. Los mecanismos involucrados en la protección vascular pueden ser múltiples e incluir un efecto directo, capacidad antioxidante dependiente de ON y otras vías distintas del ON; por lo tanto, concluyen los autores, el suplemento oral con L-arginina podría constituir un tratamiento coadyuvante efectivo en pacientes con CI.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología