La Lacosamida Podría ser Util para el Tratamiento de las Convulsiones de Inicio Parcial

• AUTOR : Harris JA y Murphy JA
• TITULO ORIGINAL : Lacosamide and Epilepsy
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(6):678-682, Dic 2011
• MICRO : La administración de lacosamida en dosis de 400 mg a 600 mg diarios podría ayudar en el tratamiento de los pacientes con convulsiones de inicio parcial que no responden al tratamiento convencional. Los estudios futuros deberán establecer la utilidad de la lacosamida en el estado epiléptico, su papel como monoterapia y su eficacia en los pacientes con diabetes y dolor neuropático.

Introducción

Según las recomendaciones de la American Academy of Neurology y de la American Epilepsy Society, la carbamazepina se considera la opción terapéutica de primera línea para el tratamiento de las convulsiones parciales. Sin embargo, los resultados de un estudio previo sugieren que en menos del 50% de los pacientes con epilepsia los episodios convulsivos remiten por completo con la administración de antiepilépticos (AE). En los pacientes que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento con carbamazepina, otros AE, como lamotrigina, topiramato, tiagabina, gabapentín, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina y zonisamida, pueden usarse en combinación o como monoterapia. No obstante, el 20% al 30% de los pacientes interrumpen la terapia por efectos adversos. A diferencia de otros AE, la lacosamida intensifica selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje e interactúa con la proteína 2 mediadora en la respuesta a la colapsina (CRMP-2 [collapsin-response mediator protein 2]). En teoría, los mecanismos de acción de la lacosamida permitirían su utilización sola.

En la presente revisión, las autoras evaluaron la eficacia y la seguridad de la lacosamida en el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial.

Farmacología de la lacosamida

Los efectos mencionados de la lacosamida se asocian con una prolongación de la despolarización. Así, menos neuronas quedan disponibles para la despolarización y, en consecuencia, la probabilidad de diseminación de las convulsiones parciales se reduce. A diferencia de otros AE, la lacosamida no afecta la inactivación rápida, sino que interactúa con la CRMP-2. Si bien se desconocen los efectos de la proteína en el control de las convulsiones, un estudio realizado en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal refractaria al tratamiento reveló menor expresión de la CRMP-2 en el hipocampo de los pacientes, en comparación con los controles. La lacosamida interfiere en los efectos neurotróficos mediados por la CRMP-2; este mecanismo de acción podría ser particularmente beneficioso en los pacientes con convulsiones refractarias.

Farmacocinética

Luego de la administración por vía oral, la lacosamida se absorbe rápidamente y en forma completa; la farmacocinética es lineal y el metabolismo de primer paso no es significativo. Su biodisponibilidad es de alrededor del 100%, independientemente de su ingesta con alimentos. La biodisponibilidad por vía intravenosa, en infusión de 30 a 60 minutos, es bioequivalente. La concentración plasmática máxima se produce entre una a 4 horas después de la administración; la vida media aproximada es de 13 horas. La lacosamida se transforma en el metabolito O-desmetil lacosamida, que carece de actividad farmacológica. Aproximadamente el 30% del metabolito y el 40% de la lacosamida se eliminan con la orina. Se une en menos de un 15% a las proteínas plasmáticas, por lo cual el riesgo de interacciones farmacológicas es bajo. Si bien los estudios in vitro mostraron que en concentraciones 15 veces por encima de los niveles terapéuticos inhibe la CYP-450-2C19, no se han observado diferencias clínicas entre los sujetos con metabolismo enzimático leve o intenso. La lacosamida no modifica los niveles plasmáticos de otros AE ni de metformina, digoxina, anticonceptivos orales u omeprazol.

Papel de la lacosamida en la epilepsia

Por vía oral

Dos estudios abiertos y multicéntricos analizaron la seguridad y la tolerabilidad de la lacosamida como terapia adyuvante en pacientes con convulsiones parciales refractarias. El 84% de los pacientes (11 de 13) de uno de los estudios recibió la dosis máxima de 600 mg diarios. En la otra investigación se analizaron 90 pacientes. La mediana de la dosis máxima tolerada fue de 300 mg por día; 40% de los pacientes toleraron 500 mg o 600 mg diarios.

En una investigación a doble ciego, multicéntrica y controlada con placebo se evaluó la eficacia y la seguridad de la lacosamida en dosis de 400 mg o 600 mg diarios, en dos tomas, en 405 pacientes con convulsiones parciales refractarias a otros AE, en quienes la lacosamida se utilizó como terapia adyuvante. La dosis de lacosamida se incrementó 100 mg diarios por semana. El porcentaje de reducción de la frecuencia de convulsiones en 28 días fue de 20.8%, 37.3% (p = 0.0078) y 37.8% (p = 0.0061) en los pacientes que recibieron placebo, 400 mg diarios y 600 mg por día, respectivamente. Los índices de respuesta del 50% fueron de 18.3%, 38.3% y 41.2%, en igual orden. El 2.5% y el 8.1% de los pacientes tratados con 400 mg y 600 mg diarios, respectivamente, se mantuvieron sin convulsiones durante el estudio. Los autores del trabajo concluyeron que la lacosamida, utilizada en combinación con otros AE, se asociaría con la reducción significativa de la frecuencia de convulsiones. En general, el fármaco fue bien tolerado.

Otro estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo analizó la eficacia y la seguridad de la lacosamida en dosis de 200 mg, 400 mg y 600 mg por día en dos tomas, en combinación con otros AE, en pacientes con convulsiones de inicio parcial, refractarias al tratamiento convencional. Los pacientes asignados a la dosis más alta alcanzaron la dosis diaria de 600 mg en el transcurso de 6 semanas. El análisis de seguridad incluyó 418 pacientes y el de eficacia, 415 sujetos. La mediana de la reducción de la frecuencia de episodios convulsivos en 28 días fue de 10%, 26%, 39% (p = 0.023) y 40% (p = 0.0084) en los individuos asignados a placebo, a 200 mg diarios, a 400 mg por día y a 600 mg por día, respectivamente. Los índices de respuesta del 50% fueron, en igual orden, 21.9%, 32.7% (p = 0.899), 41.1% (p = 0.0038) y 38.1% (p = 0.0141). El 1.7% de los pacientes permaneció sin convulsiones en el curso del estudio.

Otro trabajo multicéntrico, a doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado analizó la eficacia y la seguridad de 200 mg y 400 mg diarios de lacosamida, en combinación con 1 a 3 AE, en 477 pacientes con convulsiones parciales refractarias al tratamiento. La reducción de la frecuencia de convulsiones en 28 días fue de 20.5%, 35.3% (p = 0.02) y 36.4% (p = 0.03) en los sujetos asignados a placebo, a 200 mg diarios y a 400 mg por día, respectivamente. Los índices de respuesta del 50% fueron, en igual orden, 25.8%, 35% (p = 0.07) y 40.5% (p = 0.01). El 2.1%, 3.6% y 2.4% de los pacientes asignados a placebo, a lacosamida en dosis de 200 mg y de 400 mg por día, respectivamente, permanecieron sin convulsiones durante el estudio. El tratamiento fue bien tolerado. Los resultados de la investigación permitieron concluir a los autores que la lacosamida es útil como terapia adyuvante en los pacientes con convulsiones de inicio parcial.

Por vía intravenosa

En una investigación multicéntrica, a doble ciego, de doble simulación y aleatorizada se evaluó la eficacia y la seguridad de la lacosamida por vía intravenosa en reemplazo del tratamiento por vía oral. Los pacientes tratados con dosis estables de lacosamida por vía oral dos veces por día (200 mg a 600 mg diarios) fueron asignados a la misma droga por vía intravenosa más placebo o a la inversa. Los primeros 30 pacientes recibieron la infusión en 60 minutos con la finalidad de determinar la tolerabilidad, mientras que en los 30 pacientes restantes, la infusión se realizó en 30 minutos. Cincuenta y nueve de los 60 sujetos evaluados completaron el estudio. El 80% de los pacientes se mantuvo sin convulsiones durante la investigación. Los resultados del estudio mostraron que la lacosamida por vía intravenosa, en dos infusiones diarias de 60 o de 30 minutos, tiene la misma eficacia y tolerabilidad que la lacosamida por vía oral como terapia de reemplazo a corto plazo.

En otro estudio multicéntrico y abierto se analizó la seguridad y la tolerabilidad de la lacosamida por vía intravenosa, en dos infusiones diarias, como terapia adyuvante a corto plazo en 160 sujetos con convulsiones parciales. Los participantes fueron asignados a infusiones en 30, 15 o 10 minutos, dos veces por día, durante 2 a 5 días (200 mg a 800 mg diarios). El 99% de los pacientes recibió tratamiento durante al menos 2 días y el 53% de los asignados a la infusión de 15 y 10 minutos fueron tratados entre 3 y 5 días. El 61%, 35% y 4% de los participantes toleraron una dosis diaria total de 200 mg a 400 mg, de 500 mg a 600 mg y de 700 mg a 800 mg, respectivamente. Los efectos adversos provocados por las infusiones no fueron frecuentes; el patrón de episodios convulsivos no se modificó. El 72% de los pacientes recibió 1 o más AE; los más comunes fueron levetiracetam, carbamazepina, lamotrogina y valproato.

Papel de la lacosamida en el estado epiléptico

Un grupo comunicó la eficacia de la lacosamida administrada por el tubo de gastrostomía en un paciente con estado epiléptico. Luego de la administración de 150 mg se logró la interrupción transitoria de las convulsiones, mientras que en el transcurso de los 30 minutos posteriores a una segunda administración de 150 mg se obtuvo la remisión clínica completa de la actividad epiléptica. En otro artículo se hizo referencia a una mujer con estado epiléptico no convulsivo, tratada eficazmente con lacosamida por vía intravenosa. La paciente recibió 200 mg de lacosamida en bolo y rápidamente (en 3 a 5 minutos) la actividad epileptiforme rítmica remitió por completo. La lacosamida podría ser útil en esta situación cuando otros AE no son eficaces o cuando su uso no está indicado; los autores de ambas comunicaciones destacaron la necesidad de realizar estudios prospectivos a gran escala para establecer conclusiones definitivas.

Efectos adversos

En los trabajos clínicos, los efectos adversos más frecuentes vinculados al tratamiento con lacosamida fueron trastornos de la coordinación, ataxia, diplopía, mareos, fatiga, cefalea, náuseas, nistagmo, somnolencia, temblores, vértigo y vómitos. Por lo general, la lacosamida por vía intravenosa fue bien tolerada; 5% y 6% de los pacientes que recibieron infusiones de 10 y 15 minutos, respectivamente, presentaron mareos. En los pacientes tratados con infusiones de 30 minutos, los mareos, el dolor en el sitio de inyección y la cefalea fueron los efectos adversos más frecuentes, en tanto que los sujetos que recibieron infusiones de 60 minutos refirieron cefalea, dolor lumbar y mareos. Se registraron cambios mínimos en el intervalo QT corregido e incrementos leves en los intervalos PR.

En un estudio de vigilancia posterior a la comercialización, 52% (13 de 25) de los pacientes refirió efectos adversos durante la fase de aumento de la dosis; la mayoría de esas manifestaciones desapareció durante la fase de terapia de mantenimiento o al reducir la dosis. Tres pacientes interrumpieron la terapia por efectos adversos; los más comunes fueron fatiga, diplopía, depresión, mareos y náuseas.

Contraindicaciones y precauciones

Por el momento, no existen contraindicaciones para el tratamiento con lacosamida. Como ocurre con otros AE, la lacosamida puede asociarse con ideación o comportamiento suicida. La interrupción del tratamiento debe ser muy gradual; los pacientes deben ser alertados sobre la posibilidad de tener mareos o ataxia. El fármaco debe utilizarse con mucho cuidado en los pacientes con trastornos cardíacos graves y en los tratados con otras medicaciones que se asocian con prolongación del intervalo PR. Es recomendable realizar un electrocardiograma antes del inicio de la terapia y al alcanzar la dosis de mantenimiento. Los estudios en pacientes con neuropatía diabética mostraron una frecuencia del 0.5% de fibrilación o aleteo auricular; más aún, el síncope sólo fue referido en esta población (con el uso de más de 400 mg diarios). El fármaco también se asoció con reacciones de hipersensibilidad sistémica (hepatitis, nefritis, exantemas y miocarditis).

Dosis y administración

En el contexto de la terapia adyuvante en pacientes con convulsiones de inicio parcial, el tratamiento debería comenzar con dosis de 50 mg dos veces por día, con incrementos semanales hasta alcanzar la dosis recomendada de 200 mg a 400 mg diarios. El esquema de 600 mg diarios no está aprobado por la Food and Drug Administration, ya que no parece asociarse con mayor beneficio, pero sí con más efectos adversos. Los pacientes tratados por vía intravenosa deben recibir las dosis equivalentes; la infusión debe realizarse durante 30 a 60 minutos.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/minuto) o con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis máxima recomendada es de 300 mg diarios. Por el momento, la eficacia y la seguridad del tratamiento con lacosamida en los pacientes de menos de 17 años no se conocen.

Conclusiones

La información sugiere que la terapia con lacosamida en dosis de 400 mg a 600 mg por día, en combinación con otros AE, reduce la frecuencia de episodios convulsivos y es bien tolerada. Debido a sus propiedades farmacocinéticas, el riesgo de interacciones farmacológicas es muy bajo. Además, por sus mecanismos distintivos de acción, el uso de lacosamida en combinación con otros AE es seguro. Los estudios futuros deberán establecer la utilidad de la lacosamida en el estado epiléptico que no responde a otras formas de terapia, su papel como monoterapia y su eficacia en los pacientes con diabetes y dolor neuropático, afirman por último las autoras.

Especialidad: Bibliografía - Neurología