La Mayor Concentración de Cortisol en la Placenta Explicaría la Prematuridad en la Preeclampsia

• AUTOR : Aufdenblatten M, Baumann M, Mohaupt M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Prematurity is Related to High Placental Cortisol in Preeclampsia
• CITA : Pediatric Research 65(2):198-202, Feb 2009
• MICRO : En la placenta de los embarazos normales casi no se detecta cortisol. En cambio, la menor actividad placentaria de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 en la preeclampsia se asocia con un aumento del cortisol fetal. La prematuridad y el bajo peso al nacer serían complicaciones asociadas con los niveles altos de cortisol en el feto.

 

Introducción

La concentración de cortisol se eleva durante la gestación. El cortisol y la corticosterona controlan la maduración fetal. La placenta expresa 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11beta-HSD2); la enzima controla la disponibilidad tisular del cortisol y la activación de los receptores para glucocorticoides. Mediante la transformación del cortisol materno a cortisona, un metabolito inactivo, la enzima evita la exposición fetal a niveles anormalmente altos de cortisol.

El peso al nacer disminuye cuando se administran corticoides exógenos y cuando la degradación del cortisol se afecta por una limitación genética de la actividad de la 11beta-HSD2. La hipoxia y la presencia de ciertas moléculas durante la preeclampsia pueden afectar la expresión y la función enzimáticas. En los recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional, el cociente entre el cortisol y la cortisona en la vena del cordón umbilical indica una menor actividad de la 11beta-HSD2, en comparación con los embarazos normales. Cuando la actividad de la enzima disminuye, es posible que pasen grandes cantidades de cortisol a la circulación fetal. Los niveles altos de cortisol comprometen la función placentaria y la maduración del feto. La placenta, recuerdan los autores, es un órgano que responde a los glucocorticoides y a los mineralocorticoides. La concentración elevada de cortisol se asocia con la transactivación de los dos tipos de receptores; tal vez también participe en la aparición del fenotipo placentario anormal, característico de la preeclampsia.

Algunos indicios indirectos sugieren que los trastornos de la degradación placentaria del cortisol por la 11beta-HSD2 participarían en la programación fetal. En este estudio de casos y controles, los autores evaluaron esta hipótesis mediante la valoración de los niveles de cortisol en placenta, con técnicas muy sensibles. Los objetivos de la investigación fueron determinar si la menor actividad de la 11beta-HSD2 en la preeclampsia se asocia con niveles altos de cortisol en la placenta y establecer la posible relación entre la anormalidad y la restricción del crecimiento fetal.

Pacientes y métodos

Se obtuvo tejido placentario de 39 mujeres embarazadas, 16 de ellas normotensas, que dieron a luz por cesárea; el parto prematuro obedeció a la ruptura prematura de membranas, a anormalidades del cordón umbilical o a trastornos uterinos, entre otros. Las 23 mujeres restantes presentaban preeclampsia.

Las mujeres normotensas tenían una edad promedio de 33.2 años y presión arterial sistólica y diastólica en el momento del parto de 117 y 71 mm Hg, respectivamente; no presentaban proteinuria.

Las pacientes con preeclampsia e hipertensión arterial preexistente, diabetes o enfermedad renal fueron excluidas de la investigación. Las mujeres con preeclampsia tenían una presión arterial sistólica de 140 mm Hg o más, una presión arterial diastólica de 90 mm Hg o mayor y proteinuria (2+ o superior o por encima de 0.3 g/día en ausencia de infección del tracto urinario después de la semana 20 de gestación). Nueve (39%) y once pacientes (48%) presentaban preeclampsia moderada o grave, respectivamente. Tres mujeres (13%) con preeclampsia grave presentaron hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y descenso del recuento de plaquetas. La edad gestacional fue mayor en las mujeres normotensas en comparación con aquellas con preeclampsia (36.1 y 33.1 semanas, respectivamente; p < 0.02); el peso al nacer fue más elevado en el primer grupo (2 683 g en comparación con 1 790 g en los recién nacidos de las pacientes con preeclampsia; p < 0.009). El peso de nacimiento se ajustó por la edad gestacional y se expresó como porcentaje, en relación con los valores para los recién nacidos normales de Alemania.

Las muestras de placenta se tomaron inmediatamente después del nacimiento: se obtuvieron cortes de 2 x 2 cm de tejido que incluían desde la capa basal hasta la coriónica. Los metabolitos esteroides en la placenta se valoraron con cromatografía-espectrometría de masa. La actividad placentaria de la 11beta-HSD2 se calculó a partir de los siguientes cocientes: 1) tetrahidrocortisol + 5alfa-tetrahidrocortisol/tetrahidrocortisona y 2) cortisol/cortisona; los cocientes más altos, añaden los autores, reflejan menor actividad enzimática y viceversa. Las diferencias se analizaron con las prueba t, de Mann-Whitney, Wilcoxon o Kruskal-Wallis. Las variables continuas se evaluaron con un modelo de regresión lineal; se aplicó un modelo de regresión logarítmica para mostrar el incremento del estradiol y del pregnandiol en relación con la edad gestacional.

Resultados

Mediante cromatografía-espectrometría de masa se midieron 41 metabolitos de hormonas esteroides, entre ellas, andrógenos, estrógenos, progesterona, corticoesterona y cortisol. Sólo se analizaron las hormonas y los metabolitos respectivos que se detectaron en más del 50% de las muestras de placenta en al menos un grupo de enfermas.

El estradiol y el pregnandiol se consideraron metabolitos relevantes del estradiol y de la progesterona (relacionados con el mantenimiento del embarazo normal). Estos metabolitos aumentaron en relación con el tiempo en las gestaciones normales (correlación logarítmica entre el pregnandiol y la edad gestacional: R² = 0.75; p < 0.0001 y R² = 0.66; p < 0.0001 para las placentas de mujeres normotensas y de las pacientes con preeclampsia, respectivamente; correlación entre el estriol y la edad gestacional: R² = 0.78; p < 0.0001 y R² = 0.77; p < 0.0001 en las mujeres normotensas y con preeclampsia, respectivamente). No se registraron diferencias importantes entre los dos grupos en relación con el pregnandiol y el estradiol. No se observó una correlación entre el peso al nacer, la presión arterial, la duración de la gestación y los metabolitos de la progesterona.

Independientemente de la edad gestacional, en el 93.8% de las placentas obtenidas en mujeres con embarazos normales no se detectó cortisol. Por el contrario, en el 79.3% de las placentas de las pacientes con preeclampsia se detectó cortisol: odds ratio (OR) del tejido placentario de retener cortisol activo en la preeclampsia de 0.019. La concentración del cortisol tendió a aumentar con la edad gestacional en las placentas de las mujeres con preeclampsia. Se encontró un mayor peso al nacer, absoluto y relativo (por percentilos para la edad gestacional) en asociación con las concentraciones más bajas de cortisol.

Los dos cocientes aplicados para conocer la actividad de la 11beta-HSD2 estuvieron elevados en los embarazos con preeclampsia, un fenómeno que sugiere una reducción de la actividad enzimática placentaria. El cociente tetrahidrocortisol + 5alfa-tetrahidrocortisol/tetrahidrocortisona se correlacionó directamente con el peso al nacer (R² = 0.16; p < 0.02), un hecho que sugiere que la menor actividad de la 11beta-HSD2 se asocia con pesos más bajos. Igualmente, la actividad de la 11b-HSD2 (calculada a partir de un cociente elevado entre el cortisol y la cortisona) fue inferior en los niños con bajo peso. Se comprobó una mayor actividad de la 11beta-HSD2 en el 71.4% de las gestaciones normales en comparación con los embarazos con preeclampsia. La actividad de la 11beta-HSD2 mostró una correlación leve e inversa con la edad gestacional (R² = 0.11; p < 0.04) a juzgar por el cociente de tetrahidrocortisol + 5alfa-tetrahidrocortisol/tetrahidrocortisona. El cociente entre el cortisol y la cortisona tendió a ser más alto en relación con la menor edad gestacional (menor actividad de la 11beta-HSD2). La probabilidad de nacimiento pretérmino después de la semana 34 (el promedio de todas las gestaciones investigadas en el estudio) se redujo en presencia de una mayor actividad de la 11beta-HSD2, tal como lo reveló el modelo de regresión lineal (OR de 0.12).

Discusión

La mayor disponibilidad de glucocorticoides se asocia con un menor crecimiento fetal. Por su parte, la menor actividad de la 11beta-HSD2 se acompaña de un menor peso al nacer. El bajo peso al nacer atribuible a un exceso de cortisol se asocia con trastornos en la programación fetal de diversos sistemas, por ejemplo, de los sistemas cardiovascular y metabólico.

Algunos trabajos han demostrado una asociación entre el menor peso al nacer y la aparición posterior de trastornos cardiovasculares y metabólicos. En el retraso del crecimiento intrauterino o en la preeclampsia existen indicios de que existe una mayor concentración de cortisol en la sangre fetal, en relación con la menor actividad de la 11beta-HSD2; dicho trastorno se asocia con un pasaje de 10% a 20% más de los corticoides de la madre al feto.

Los hallazgos de la investigación actual confirman la mayor disponibilidad de cortisol en el tejido placentario en las gestaciones con preeclampsia. Por el contrario, en los embarazos normales se produce una desactivación importante del cortisol; en las placentas de las mujeres sanas casi no se detectó cortisol. Todavía, sin embargo, se requiere mayor investigación para determinar con precisión el papel y las causas del cortisol elevado en los embarazos complicados.

La menor inactivación del cortisol por la 11beta-HSD2 podría tener consecuencias sustanciales en la unidad uteroplacentaria. De hecho, recuerdan los autores, muchas células responden a la activación de los receptores de los glucocorticoides con una transcripción anormal de los genes de respuesta a los corticoides, por ejemplo, el de los receptores subtipo I de la angiotensina II. La mayor vasoconstricción podría asociarse con una reducción del aporte sanguíneo en la circulación del útero y de la placenta que podría comprometer el crecimiento fetal y agravar la inflamación placentaria. Varios grupos demostraron un menor peso al nacer en relación con la menor actividad de la 11beta-HSD2; el estudio actual muestra una asociación positiva entre el peso al nacer, la duración de la gestación y la actividad de la enzima.

Los hallazgos en conjunto sugieren que, durante los embarazos normales, la actividad de la 11beta-HSD2 inactiva casi por completo el cortisol placentario. Por el contrario, la menor actividad de la 11beta-HSD2 en la preeclampsia se acompaña de una mayor concentración de cortisol; el trastorno sería responsable, al menos en parte, de la prematuridad y del bajo peso al nacer. Los estudios futuros deberán analizar el efecto del aumento del cortisol local en asociación con los cambios hemodinámicos y estructurales en el tejido placentario. Asimismo, las estrategias tendientes a revertir la preeclampsia deberían considerar la disponibilidad del cortisol, en relación con la actividad de la enzima, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología