La Mayoría de los Antimicóticos Disponibles en la Actualidad son Aptos para la Terapia Empírica en Pacientes con Cáncer, Neutropenia y Fiebre

• AUTOR: Marcheti O, Cordonnier C, Calandra T
• TITULO ORIGINAL: Empirical Antifungal Therapy in Neutropaenic Cancer Patients with Persistent Fever
• CITA: European Journal of Cancer Supplements 5(2):32-42, Jul 2007
• MICRO: La mayoría de los esquemas de terapia antifúngica empírica se asocia con la misma eficacia en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre que persiste a pesar del tratamiento con antibióticos de amplio espectro. La toxicidad es un aspecto particular a tener en cuenta cuando se elige un antifúngico determinado.

Introducción

Las infecciones micóticas invasivas son frecuentes en pacientes con leucemias agudas y en aquellos sometidos a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (TPHP). En la mayoría de los casos, el riesgo de infección por hongos es atribuible a la neutropenia marcada y sostenida y a la inmunosupresión que los pacientes reciben para evitar la aparición de la enfermedad de injerto contra huésped. Desde la década del 80, la terapia antifúngica empírica (TAFE) es común en los pacientes neutropénicos y con fiebre que persiste a pesar del tratamiento antibacteriano. Esta estrategia tiene sustento científico, señalan los autores. Los estudios post mortem revelan con elevada frecuencia infección por hongos clínicamente oculta (en especial, por Candida o Aspergillus). Además, la fiebre persistente suele ser el único signo precoz de la infección micótica invasiva. Durante años sólo se dispuso de anfotericina B deoxicolato (ABD) para la TAFE y, recientemente, se incorporaron nuevas drogas antifúngicas; la selección de la más apropiada suele basarse en la eficacia, la seguridad y los aspectos económicos.

En este estudio se analizaron las estrategias que se utilizan en clínicas de Europa con la finalidad de establecer recomendaciones prácticas para la TAFE en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre persistente con base en una revisión sistemática de la literatura al respecto.

Métodos

Se enviaron cuestionarios a diversos profesionales con el propósito de definir la TAFE en pacientes con fiebre persistente, el momento de inicio del tratamiento según las manifestaciones clínicas, la elección del fármaco antifúngico, la influencia de la profilaxis antimicótica sobre la elección del fármaco y la base científica que avala las estrategias actuales de tratamiento.

Se efectuó una búsqueda de la literatura en MEDLINE de artículos publicados entre 1966 y 2005. También se tuvieron en cuenta resúmenes presentados en reuniones internacionales entre 2002 y 2005. Se excluyeron trabajos clínicos que abarcaron pacientes con infección micótica invasiva documentada y los estudios que evaluaron menos de 150 sujetos y que tuvieron como parámetro principal de análisis la identificación de efectos adversos. Tampoco se analizaron aquellos trabajos en los que el tamaño de la muestra no se calculó de antemano.

Las variables principales de evaluación de la presente revisión fueron la eficacia y la toxicidad de la TAFE. La eficacia se estableció según la respuesta total, la remisión de la fiebre, el tratamiento eficaz de la infección micótica invasiva y la mortalidad asociada con la infección. En relación con los efectos adversos, se prestó especial atención a la toxicidad renal (duplicación de la concentración de creatinina), a los eventos adversos relacionados con la infusión y a la interrupción del tratamiento por efectos adversos. Los 2 parámetros de evaluación también fueron validados en subgrupos particulares según la enfermedad subyacente (leucemia aguda, TPHP autólogo y TPHP alogénico), según el tipo de infección (fiebre sin explicación o infección clínicamente confirmada) y según la utilización de profilaxis antifúngica.

Resultados

Se analizaron 38 cuestionarios; la mayoría de los profesionales (97%) refirió utilizar TAFE, 5 días (mediana) después del primer episodio febril o a los 3 días en el caso de fiebre recurrente. La mitad de los expertos consideró oportuno el retraso de la TAFE en sujetos con infecciones bacterianas confirmadas, no así en aquellos con infecciones clínicamente documentadas o con fiebre de etiología desconocida.

La ABD fue el agente más utilizado en pacientes sometidos a quimioterapia de inducción o de consolidación por leucemia aguda o con TPHP autólogo; en los sujetos con TPHP alogénico, la anfotericina B liposomal fue la más indicada. Las manifestaciones clínicas también influyeron en la terapia seleccionada; por ejemplo, la ABD se empleó esencialmente en pacientes con fiebre de origen desconocido, mientras que la caspofungina y el fluconazol fueron los fármacos más utilizados en sujetos con enterocolitis o colonización gastrointestinal por Candida. El voriconazol fue el agente más elegido para sujetos con infiltrados pulmonares o con prueba serológica positiva para galactomana. La anfotericina B liposomal y la caspofungina fueron los fármacos más utilizados en pacientes clínicamente inestables. El 62% de los expertos refirió que el esquema antimicótico de profilaxis influyó en la TAFE y una amplia mayoría coincidió en que no existen estudios suficientes y en la necesidad de mayor investigación.

Revisión de la literatura

Se identificaron 25 estudios clínicos comparativos de TAFE en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre persistente.

Trabajos que compararon el uso de ABD y la ausencia de tratamiento

Dos estudios abiertos realizados a fines de la década del 70 y principios de los años 80 compararon estas estrategias. Se utilizó ABD en dosis de 0.5 a 0.6 mg/kg/día; los pacientes presentaban neutropenia por cáncer y fiebre persistente a pesar del uso de antibióticos de amplio espectro. En la primera investigación se compararon 3 modalidades de tratamiento en pacientes con fiebre de más de 7 días de duración: se indicó interrupción de los antibióticos (n = 16), continuidad de la terapia antibacteriana (n = 16) y agregado de TAFE (anfotericina B) al tratamiento con antibióticos (n = 18). En el grupo asignado a anfotericina B se constató menor número de infecciones micóticas invasivas y de muertes por infección fungina en comparación con los pacientes que sólo recibieron antibióticos. El segundo trabajo fue realizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer; comparó el agregado de ABD (n = 68) con el tratamiento exclusivo con antibióticos (n = 64) en pacientes con fiebre de más de 4 días. La fiebre desapareció en el 69% y 53% de los casos, respectivamente (p = 0.09). Se produjo infección micótica invasiva en el grupo de ABD; 4 de los pacientes tratados sin antimicóticos presentaron este tipo de infección (diferencia no significativa). No se produjo ningún fallecimiento en el primer grupo, mientras que murieron 4 sujetos del grupo control (p = 0.05). En conjunto, los hallazgos de estos 2 trabajos sugieren que el uso empírico de anfotericina B se asocia con reducción de la incidencia de infecciones fúngicas invasivas y de la mortalidad. El beneficio fue mayor entre los pacientes con neutropenia grave. Sin embargo, añaden los expertos, los resultados todavía no pueden ser considerados definitivos; además, se desconoce si son aplicables a pacientes que en la actualidad reciben otros esquemas de inmunosupresión y citotóxicos.

Comparación de los distintos esquemas antimicóticos

Se cotejó en 23 trabajos clínicos; en los 9 que reunieron los criterios de inclusión se comparó anfotericina B con alguna otra forma del fármaco, con un antifúngico del grupo azol o con una equinocandina. En ninguna investigación se comparó el efecto de los azoles con el de las equinocandinas.

Valoración de la eficacia

En 7 estudios, la respuesta total (determinada por un parámetro combinado de análisis que abarcó la remisión de la hipertermia, la terapia eficaz de la infección invasiva inicial, la ausencia de una nueva infección micótica invasiva, la toxicidad y la supervivencia, entre otras variables) fue semejante con todos los esquemas evaluados (ABD respecto de anfotericina B liposomal, fluconazol o itraconazol o anfotericina B liposomal respecto de voriconazol o caspofungina, entre otras comparaciones). En una investigación, la respuesta global fue mayor en pacientes tratados con itraconazol (63%) respecto de los que recibieron ABD (43%, p = 0.0001). En otro estudio, la anfotericina B liposomal fue más eficaz (61%) que la ABD (32%) en términos de desaparición de la fiebre (p = 0.03) El análisis secundario (con exclusión de la remisión de la hipertermia como punto de evaluación) de una investigación que comparó voriconazol y anfotericina B liposomal demostró un índice de eficacia semejante (82% y 85%, respectivamente). Por el contrario, en 2 estudios se encontraron diferencias significativas en la supervivencia global: 86% en los pacientes asignados a un complejo lipídico de anfotericina B en comparación con un 97% en los que recibieron anfotericina B liposomal (p = 0.009) y 89% en los tratados con anfotericina B liposomal respecto de un 93% que recibió caspofungina (p = 0.05).

Sin embargo, los autores cuestionan los estudios que consideraron como parámetro principal de evolución la combinación de diversas variables, entre ellas, la remisión de la fiebre y la supervivencia global, que pueden ser modificadas por factores no relacionados con las infecciones micóticas invasivas. Asimismo, la comparación de los resultados de diferentes investigaciones no es fácil, dado que es frecuente la disparidad de un trabajo a otro en términos de perfil de riesgo de los pacientes, duración de la terapia antifúngica y diseño de las investigaciones. En general, por el momento, no existen indicios firmes de que algún antimicótico sea superior a otro.

Eficacia de la terapia antifúngica en pacientes con infección micótica invasiva al inicio

Cuatro estudios evaluaron este punto de evolución. Se encontró mayor índice de eficacia en pacientes tratados con caspofungina en comparación con los asignados a anfotericina B liposomal (52% y 26%, respectivamente, p = 0.04), en individuos con aspergilosis invasiva y candidiasis invasiva. La diferencia se reflejó en una menor mortalidad en los sujetos con infección invasiva de base tratados con caspofungina respecto del grupo con anfotericina B (11% y 44%, respectivamente, p = 0.01). No obstante, las muestras fueron pequeñas, un hecho que complica la interpretación de los hallazgos.

Aparición de infección micótica invasiva durante el tratamiento

Ocho trabajos evaluaron este parámetro de análisis, en 6 de ellos no se detectaron diferencias entre los esquemas experimentales y los convencionales. El estudio que comparó anfotericina B liposomal con ABD refirió un índice significativamente más bajo de infección invasiva durante el tratamiento en relación con la terapia con la forma liposomal (3% y 8%, p = 0.005). Asimismo, el voriconazol se asoció con un efecto más favorable que la anfotericina B liposomal (2% y 5%, p = 0.02).

Valoración de la respuesta a la terapia antifúngica empírica en subgrupos específicos

En la mayoría de los trabajos no se comunicaron los resultados en subgrupos puntuales; por ejemplo, en sujetos con leucemia aguda o con TPHP autólogo, en sujetos con fiebre de origen desconocido y en aquellos con infecciones documentadas.

Eficacia en pacientes con diferente perfil de riesgo

Se encontró mayor índice de eficacia en sujetos con leucemia aguda tratados con itraconazol (47%) respecto de los que recibieron ABD (33%, p = 0.03), aunque no así en pacientes sometidos a TPHP autólogo (47% y 48%, respectivamente). En enfermos con menor riesgo, la respuesta global al voriconazol fue inferior que la registrada con anfotericina B liposomal (23% y 31%, respectivamente, p = 0.04). Por el contrario, no se observaron diferencias sustanciales en los pacientes de más riesgo (TPHP alogénico o pacientes con leucemia aguda en recidiva). Por último, la caspofungina se asoció con mayor respuesta global en sujetos de más riesgo (43%) en comparación con los pacientes que recibieron anfotericina B liposomal (38%, p = 0.007). Esta diferencia no se observó en sujetos de riesgo más bajo (31% y 32%, respectivamente).

Eficacia en relación con la etiología de la fiebre

Se describieron índices más altos de desaparición de la fiebre a los 5 días en pacientes con infecciones clínicamente documentadas, tratados con ABD (76%) en comparación con los que no recibieron tratamiento (45%, p = 0.02); en sujetos con fiebre de etiología desconocida no se observaron diferencias sustanciales entre los tratamientos. Por su parte, el itraconazol se asoció con mayor eficacia que la ABD en sujetos con fiebre sin explicación (48% y 37%, respectivamente, p = 0.05). Los índices de respuesta fueron semejantes en pacientes con infección clínicamente documentada asignados a ambos esquemas.

Eficacia en relación con el uso de esquema antimicótico de profilaxis

En sujetos tratados con profilaxis con polienes, la terapia empírica con anfotericina B y la ausencia de terapia se asociaron con índices similares de respuesta (61% y 62%, respectivamente). En cambio, en los pacientes que no recibieron profilaxis, se observó desaparición de la fiebre en el 78% de los tratados empíricamente con anfotericina B y en el 45% de los que no recibieron TAFE (p = 0.04).

En los individuos que recibieron profilaxis con polienes o fármacos del grupo azol, el tratamiento empírico con itraconazol y con ABD se asoció con respuesta favorable en el 48% y 35% de los casos, respectivamente (p = 0.04). No se registraron diferencias importantes entre los 2 regímenes empíricos en los sujetos que no habían recibido esquema de profilaxis antifúngica. El índice de respuesta con caspofungina y con anfotericina B liposomal fue similar en pacientes con profilaxis antifúngica sistémica o sin ella. Los hallazgos, añaden los autores, son difíciles de interpretar y por el momento no se dispone de conclusiones definitivas.

Efectos adversos

Nefrotoxicidad. En 6 estudios, la ABD se asoció con mayor toxicidad renal que el agente de comparación. Las dosis de ABD (0.5 a 1 mg/kg/día) y de anfotericina B liposomal (1 a 5 mg/kg/día) variaron de manera considerable de un trabajo a otro; sin embargo, la nefrotoxicidad no parece estar relacionada con la dosis. Un porcentaje sustancial de pacientes (68%) tratados con ciclosporina o tacrolimus y con ABD presentó daño renal, en comparación con los que recibieron el complejo lipídico de anfotericina B (8%) más inmunosupresores. Asimismo, la toxicidad renal fue más frecuente en sujetos sometidos a TPHP alogénico (respecto de aquellos en otras situaciones subyacentes) tratados con ABD o anfotericina B liposomal. La incidencia de daño renal fue semejante en los individuos que recibieron anfotericina B liposomal o voriconazol; sin embargo, la primera se acompañó de mayor toxicidad respecto de la caspofungina (11% y 3%, respectivamente).

Eventos adversos relacionados con la infusión

La fiebre, la hipoxia y los escalofríos fueron más comunes en pacientes asignados a ABD respecto de aquellos tratados con azoles (36% a 57% en comparación con 2% a 16%) o con anfotericina B liposomal (5% a 21%). Al cotejar fórmulas diferentes de anfotericina B, la dispersión coloidal se asoció con frecuencia más alta de efectos adversos respecto de los preparados tradicionales, el complejo lipídico o la forma liposomal. Por su parte, en los 2 trabajos más recientes se encontró un índice más alto de eventos adversos en pacientes tratados con anfotericina B liposomal (30% a 52%) en comparación con voriconazol (14%) o caspofungina (35%). Las manifestaciones adversas visuales y las alucinaciones visuales son más frecuentes con el voriconazol en comparación con la anfotericina B liposomal.

Interrupción de la terapia antifúngica por toxicidad farmacológica

La ABD, la anfotericina B liposomal y los complejos lipídicos de anfotericina B se asocian con mayor interrupción del tratamiento por toxicidad. En comparación con otros fármacos, la ABD se acompaña de un índice más alto de abandonos por efectos adversos. La nefrotoxicidad y la toxicidad relacionada con la infusión también son más frecuentes en pacientes que reciben las formas lipídicas de anfotericina B, en especial en aquellos con TPHP alogénico.

Recomendaciones

En conjunto, los resultados avalan la TAFE en pacientes neutropénicos con fiebre persistente con el propósito de reducir la incidencia, la morbilidad y la mortalidad de las infecciones invasivas por hongos.

Los resultados de los trabajos indican que la anfotericina B liposomal, la caspofungina, el complejo lipídico de anfotericina B, el voriconazol, la ABD y el itraconazol y el fluconazol pueden utilizarse como terapia empírica en pacientes neutropénicos. Sin embargo, el aval no es igual en todos los casos y para algunos preparados (por ejemplo, para la ABD) debe considerarse la presencia o no de factores de riesgo de daño renal. La ABD debe utilizarse en dosis de 1 mg/kg/día por vía intravenosa siempre y cuando no existan factores de riesgo de toxicidad mayor (trastornos de la función renal, otras drogas nefrotóxicas o antecedentes de toxicidad grave). Con excepción de la mayor nefrotoxicidad de la anfotericina B en sujetos con trasplante alogénico, aún no es posible establecer recomendaciones específicas en función de las condiciones subyacentes.

Conclusiones

Actualmente se recomiendan diversos esquemas de antimicóticos para la terapia empírica en pacientes con cáncer y neutropenia. La TAFE se inicia después de 3 a 7 días de fiebre que persiste a pesar del tratamiento con antibióticos de amplio espectro. Sin embargo, añaden los autores, este signo no indica necesariamente que existe una infección por hongos y la recomendación no toma en cuenta los nuevos procedimientos diagnósticos disponibles en la actualidad. Las investigaciones futuras deberán responder muchos interrogantes aún presentes, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología