La Menor Concentración de Adiponectina Podría Participar en la Progresión de la Enfermedad por Hígado Graso no Alcohólico

• AUTOR : Polizos S, Toulis K, Kountouras J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Serum Total Adiponectin in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Metabolism: Clinical and Experimental 60(3):313-326, Mar 2011
• MICRO : La hipoadiponectinemia participaría en la progresión del hígado graso no alcohólico a la esteatohepatitis no alcohólica; sin embargo, su papel en el inicio de la enfermedad hepática es incierto.

Introducción

En los países occidentales, la prevalencia de la enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es cercana al 30%; en la actualidad, la EHGNA es la enfermedad crónica más común del hígado. La frecuencia ha aumentado considerablemente en los últimos tiempos en relación con la cantidad cada vez mayor de individuos con obesidad y diabetes tipo 2 (DBT2). La EHGNA abarca el hígado graso no alcohólico (HGNA), la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis asociada con esta última. Las pruebas clínicas o de laboratorio no permiten distinguir entre el HGNA y la EHNA, por lo que la biopsia del hígado sigue siendo el procedimiento diagnóstico estándar. El subtipo histológico determina la historia natural de la EHGNA; por lo general, el HGNA se asocia con pronóstico favorable a largo plazo y sólo una minoría de pacientes (3%) evoluciona a cirrosis. Por el contrario, la EHNA se caracteriza por la fibrosis progresiva que puede culminar en cirrosis criptogénica. Esta forma de cirrosis tiene una evolución semejante a la de otras formas de cirrosis; las complicaciones incluyen la insuficiencia hepática y el hepatocarcinoma. Además, el trastorno puede reaparecer después del trasplante. El índice de cirrosis y de muerte a los 10 años en los pacientes con EHNA es del 20% y del 12%, respectivamente. En los enfermos con EHGNA, la mortalidad general también sería mayor.

La fisiopatología de la EHGNA no se conoce con precisión, pero la resistencia a la insulina cumpliría un papel patogénico primordial. De hecho, el trastorno se considera el componente hepático del síndrome metabólico. Los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos serían la primera alteración asociada con el HGNA.

El tejido adiposo secreta numerosas proteínas, como adipoquinas y citoquinas inflamatorias. Estas adipocitoquinas desempeñarían un papel importante en la patogenia del síndrome metabólico y en la EHGNA al comprometer la sensibilidad a la insulina en los órganos blanco, tales como el músculo y el hígado. Por otra parte, los estudios más recientes sugieren una participación crucial de la adiponectina en la EHGNA. A diferencia de lo que ocurre con otras adipocitoquinas, la adiponectina aumenta en relación con la disminución de la masa grasa. La adiponectina participaría en la conexión entre la nutrición, la sensibilidad a la insulina y la inflamación. La hormona ejerce efectos antiinflamatorios, antiaterogénicos y antidiabéticos. Los niveles de la adiponectina están determinados esencialmente por factores genéticos, por la alimentación, por la actividad física y por la adiposidad abdominal.

La adiponectina circula en forma de multímeros de alto peso molecular, de peso molecular intermedio y de bajo peso molecular. Se considera que la adiponectina de alto peso molecular es la que tiene la mayor actividad biológica y la que se asocia más fuertemente con la resistencia a la insulina y con la enfermedad cardiovascular. La adiponectina interactúa en forma compleja con otras citoquinas; por ejemplo, inhibe la expresión del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y en consecuencia mejora la sensibilidad a la insulina. A la inversa, el TNF-alfa inhibe la transcripción de la adiponectina, con lo cual agrava la resistencia a la insulina. En el hígado, la adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina y ejerce efectos antifibrogénicos y antiinflamatorios. La adiponectina reduce la gluconeogénesis y el flujo de ácidos grasos al hígado y aumenta la oxidación de los ácidos grasos, entre otros efectos.

La información en conjunto sugiere que la menor concentración de adiponectina podría ser un factor predictivo independiente de EHGNA; el trastorno se ha asociado con la enfermedad y con la resistencia a la insulina. Además, se estima que los niveles más bajos de adiponectina se vinculan con subtipos histológicos más avanzados de EHGNA; en este sentido, sin embargo, los resultados han sido contradictorios.

En la presente revisión sistemática y metanálisis, los autores analizaron la concentración sérica de la adiponectina en los pacientes con HGNA y con EHNA. La información sin duda será de gran ayuda para comprender mejor la patogenia de estos trastornos y para conocer su pronóstico. Asimismo, podría ser la base para investigar la utilidad de la adiponectina recombinante.

Métodos

Los expertos efectuaron una búsqueda bibliográfica en PubMed, EMBASE y el Cochrane Central Register of Controlled Trials. Se incluyeron los artículos hasta 2009, realizados en seres humanos, que refirieron los niveles de adiponectina total en pacientes adultos con EHGNA confirmada por biopsia. La clasificación entre el HGNA y EHNA se basó en los criterios propuestos por Brunt y col. o en los sistemas de puntuación de la actividad de la EHGNA (SPE).

Fueron excluidos los estudios que evaluaron pacientes con otras hepatopatías, con enfermedad hepática grasa alcohólica y con hepatitis viral o autoinmunitaria, entre otros criterios de exclusión. Los criterios de valoración consistieron en las comparaciones entre los controles y los pacientes con EHGNA, con HGNA y con EHNA y entre los pacientes con HGNA y con EHNA. Para el metanálisis, el criterio principal de valoración consistió en la diferencia media ponderada (DMP) en la adiponectina, entre los diversos grupos.

Las DMP se calcularon a partir de todas las investigaciones aptas para el metanálisis con modelos de efectos aleatorios (MEA); la heterogeneidad entre los estudios se determinó con la I2; el sesgo de publicación se analizó con pruebas de Egger. En los modelos se consideraron diversas variables de confusión, entre ellas, el IMC, la edad, el porcentaje de hombres y la cantidad de pacientes con DBT2.

Resultados

La búsqueda inicial identificó 655 trabajos, 21 de los cuales se incluyeron en la revisión sistemática. Posteriormente se agregaron otros 7 estudios; 1 de los 28 fue excluido del metanálisis por aplicar una metodología muy diferente para la determinación de la adiponectina. Los 28 trabajos se publicaron entre 2004 y 2009 y abarcaron 2 309 sujetos (709 controles y 1 600 pacientes con EHGNA). Once investigaciones se realizaron en Europa, 9 en Asia, 7 en América y una en Australia. Veintiséis estudios tuvieron un diseño transversal, los 2 restantes fueron ensayos aleatorizados y controlados. En 20 trabajos se aplicó la clasificación histológica de Brunt, en 4 estudios se usó el SPE y en los 3 ensayos restantes, la clasificación de Younossi y col. Una investigación no aportó información al respecto. En 5 estudios se dispuso de biopsia en los controles. Los niveles de la adiponectina se conocieron por enzimoinmunoensayo (ELISA) en 15 estudios, por radioinmunoensayo en 12 trabajos y por quimioluminiscencia en la investigación restante. Otros parámetros bioquímicos considerados incluyeron los niveles de aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa, gamma glutamil transpeptidasa y la resistencia a la insulina según el modelo de la homeostasis (HOMA-IR).

El metanálisis se efectuó con 27 estudios y 2 243 sujetos en total (698 controles y 1 545 pacientes con EHGNA). Los pacientes con EHGNA tuvieron niveles significativamente más bajos de adiponectina respecto de los controles pero se constató una heterogeneidad sustancial entre los trabajos (n = 12; DMP-MEA: 4.16; I2 = 88.7%; Figura 1). En cambio, no se encontró sesgo de publicación (prueba de Egger, p = 0.863).

Los controles tuvieron niveles sustancialmente más altos de adiponectina en comparación con los pacientes con HGNA (n = 12 estudios; DMP-MEA: 3.0; I2 = 80.4%) y con los pacientes con EHNA (n = 19 trabajos; DMP-MEA: 4.75; I2 = 84.1%). No se registró sesgo importante para ninguna de las comparaciones (prueba de Egger, p = 0.881).

Los pacientes con EHNA presentaron niveles sustancialmente más bajos de adiponectina respecto de aquellos con HGNA; también se comprobó una heterogeneidad importante entre los estudios (n = 19; DMP-MEA: 1.81; I2 = 71.7%), sin sesgo de publicación (prueba de Egger, p = 0.062).

En un paso posterior, para todas las comparaciones se efectuó una metarregresión con MEA y métodos de probabilidad máxima sin restricción. También se consideraron las biopsias en los controles y los cocientes utilizados para reflejar las diferencias relativas entre los grupos de comparación en términos del IMC, la edad, el porcentaje de hombres y la proporción de pacientes sin DBT2. Los análisis no revelaron heterogeneidad en ninguna de las comparaciones especificadas de antemano. Sin embargo, la biopsia hepática en los controles modificó considerablemente la evolución (p = 0.001, p = 0.02 y p = 0.042 para las comparaciones entre los controles y los pacientes con EHGNA, HGNA y EHNA, respectivamente); además, fue responsable del 76.74%, 85.54% y 22.80% de la variabilidad entre los estudios, respectivamente. El análisis post hoc reveló que en los trabajos que incluyeron controles con biopsias, las diferencias en la concentración de la adiponectina tendieron a atenuarse y la heterogeneidad desapareció.

Discusión

Los resultados de la presente revisión sistemática y metanálisis indicaron que los niveles de la adiponectina total son más altos en los controles respecto de los pacientes con HGNA o EHNA y mayores en los pacientes con EHNA respecto de los pacientes con HGNA, después de considerar el IMC, la edad, el sexo y la presencia de diabetes. Sin embargo, la concentración de la adiponectina fue similar entre los controles y los sujetos con HGNA cuando en los primeros se efectuó biopsia hepática. De hecho, la realización de biopsia de hígado en los controles fue responsable de la mayor parte de la heterogeneidad entre los estudios, para las comparaciones entre los controles y los pacientes con EHGNA y con HGNA, no así en las comparaciones entre los controles y los pacientes con EHNA.

Cabe destacar que los controles «aparentemente sanos», con niveles normales de transaminasas y en ausencia de hígado graso en la ecografía, también pueden presentar EHGNA, de manera tal que los resultados pueden diferir en forma considerable cuando las comparaciones se realizan con controles no sometidos a biopsia hepática o con sujetos sanos con estudio histológico del hígado. Aunque los hallazgos del análisis post hoc revelaron resultados opuestos, por mecanismos que todavía no parecen tener una explicación razonable, cabe destacar que 3 de los 6 estudios en los cuales los controles fueron sometidos a biopsia de hígado incluyeron pacientes con cirugía bariátrica o con intervenciones por lesiones hepáticas benignas, un fenómeno que puede motivar un sesgo importante.

Además, los trabajos que incluyeron controles con biopsia de hígado fueron más recientes y por lo tanto aplicaron mejores metodologías. Por éstos y otros motivos, las consecuencias prácticas de los resultados deben interpretarse con cautela. Aun así, la diferencia estimada de 3 a 5 µg/ml en los niveles de adiponectina entre los controles y los pacientes con HGNA y con EHNA o de 2 µg/ml entre los individuos con EHNA y con HGNA podría ser clínicamente relevante: los niveles más altos de adiponectina se asociarían con ausencia de enfermedad hepática o con trastornos leves y a la inversa. En otras palabras, la hipoadiponectinemia podría participar en la progresión del HGNA a la EHNA; en cambio, su papel en la aparición del HGNA es más debatido.

La concentración baja de adiponectina intervendría en los trastornos del metabolismo graso en el hígado. La biopsia hepática se considera el procedimiento estándar para establecer el diagnóstico del hígado graso, de la inflamación y de la fibrosis hepática; sin duda se requieren herramientas no invasivas o mínimamente invasivas que puedan reemplazar la biopsia y evitar las complicaciones asociadas con ella. Los resultados obtenidos en el presente metanálisis no son suficientes para establecer la utilidad de la adiponectina en este sentido; sin embargo, representan una base para futuras investigaciones.

Aunque la adiponectina de alto peso molecular es la que mejor se asocia con la resistencia a la insulina y con la enfermedad cardiovascular, el valor predictivo adicional de considerar esta fracción parece mínimo, al menos en los pacientes con DBT2 o con intolerancia a la glucosa. Los trabajos venideros deberán analizar las diferencias posibles entre la adiponectina total y la adiponectina de alto peso molecular en los pacientes con trastornos hepáticos, sometidos a biopsia del hígado.

En conclusión, el presente metanálisis reveló niveles significativamente más altos de adiponectina total en los controles respecto de los pacientes con EHNA y en los pacientes con HGNA en comparación con los sujetos con EHNA. Sin embargo, las diferencias entre los controles y los pacientes con HGNA desaparecieron cuando los primeros fueron sometidos a biopsia del hígado. En opinión de los expertos, la menor concentración de la adiponectina podría tener una participación en la progresión del HGNA a la EHNA; en cambio, su papel en el inicio de la enfermedad hepática grasa es más incierto.

Ref : GASTRO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología