La Mesalamina en el Tratamiento de la Colitis Ulcerosa

• TITULO : La Mesalamina en el Tratamiento de la Colitis Ulcerosa
• AUTOR : Horst S, Kane S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Multi-Matrix System (MMX(R)) Mesalamine for the Treatment of Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis
• CITA : Expert Opinion on Pharmacotherapy 13(15): 2225-2232, Oct 2012
• MICRO : El tratamiento con el sistema de matriz múltiple de mesalamina, en dosis de 2.4 o 4.8 g una vez por día, es eficaz para la inducción y el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa, leve a moderada. Además, se asoció con mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud. La eficacia es similar a la de la administración rectal de ácido 5-amino salicílico, con buena tolerabilidad.

 

Introducción

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria del colon que se caracteriza por períodos de actividad con etapas de remisión. Se considera que su patogénesis es una interacción compleja entre predisposición genética, factores ambientales y alteración en la regulación del sistema inmunitario, pero la causa exacta aún no se conoce con precisión. En esta enfermedad se observa inflamación crónica del recto y porciones continuas del colon, muchas veces limitada al colon izquierdo, aunque en el 15% de los casos se detecta colitis extensa. Los síntomas son heterogéneos y dependen de la gravedad y la localización de la enfermedad, pero incluyen diarrea, hemorragia rectal, dolor abdominal, urgencia defecatoria, pérdida de peso y fatiga; aproximadamente, el 50% de los pacientes con CU tiene recidivas cada año. En pacientes con enfermedad activa leve a moderada, la primera línea de tratamiento para la inducción y el mantenimiento de la remisión es el uso de mesalamina (ácido 5-amino salicílico [5-ASA]) por vía oral o tópica, o ambas vías.

El mecanismo antiinflamatorio del 5-ASA parece ser multifactorial: en algunos estudios, se observó que tiene efecto negativo sobre las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa, por lo que evita la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. Además, se estima que inhibe la síntesis de interleuquina 1 y la activación del factor nuclear kappaB por parte del factor de necrosis tumoral alfa; esta interleuquina reduce los niveles de radicales libres en la mucosa intestinal, inhibe la activación y la proliferación de linfocitos T y modula el factor proliferador de los peroxisomas gamma, factor de transcripción asociado con la inflamación de la mucosa en la CU.

Se estima que entre el 41% y 60% de los pacientes que tiene alguna enfermedad inflamatoria intestinal no cumplen el tratamiento de manera adecuada y, en estos casos, existe mayor riesgo de presentar enfermedades crónicamente activas o recidivas, con peor calidad de vida. Fueron aprobadas una formulación de mesalamina de liberación prolongada para el tratamiento de la CU moderadamente activa, con un esquema de tres dosis por día, y otra formulación de liberación prolongada con 375 mg de mesalamina, que se administra una única vez por día, indicada para el mantenimiento de la remisión en CU.

El objetivo del presente estudio fue describir la nueva formulación de mesalamina, en altas dosis, que se administra una vez por día, mediante el sistema de matriz múltiple (MMX [multi-matrix]).

 

Descripción del compuesto

La tecnología del MMX de mesalamina permite administrar altas dosis del fármaco (1.2 g), con liberación prolongada a lo largo del colon, en una única toma diaria. Esta formulación fue aprobada por la Food and Drug Administration estadounidense para la inducción de la remisión en la CU y, posteriormente, para el mantenimiento de la remisión. Este sistema consiste en incorporar mesalamina a matrices hidrofílicas y lipofílicas, incluidas en un polímero que depende del pH y retrasa la liberación del fármaco hasta que se desintegra a un valor de pH > 7.0. La matriz hidrofílica se expande y forma un gel viscoso cuando se expone a fluidos intestinales, lo que enlentece la difusión del fármaco, mientras que la matriz lipofílica retrasa la penetración de estos fluidos intestinales al núcleo del comprimido.

En varios estudios se evaluó la farmacodinamia del MMX de mesalamina; en pruebas in vitro se observó que la droga se libera en el colon simulado (69% a 78% del fármaco), con disgregación uniforme del comprimido a distintos pH, y en forma prolongada en diversas condiciones de motilidad gastrointestinal. En otra investigación se administró el MMX de mesalamina, unido a una molécula radioactiva, en 12 hombres, voluntarios sanos; luego de 7 horas de su administración, mediante escintigrafía se observó que este compuesto se encontró en el colon ascendente y transverso y comenzó a degradarse, se esparció en forma homogénea por el colon y aún podía detectarse luego de 24 horas de la dosis.

Las terapias con 5-ASA actúan localmente, en la mucosa colónica; se estima que sus efectos no dependen de la absorción sistémica, que para el MMX de mesalamina, administrado una vez por día (2.4 g o 4.8 g) es de 21% a 22%. Se observó que sólo el 19.9% del fármaco es absorbido en el intestino delgado y el 80.1% en el colon, en tanto que no se detectó una relación fuerte entre la concentración plasmática de 5-ASA y la concentración en la mucosa. La mesalamina es metabolizada en el hígado a un único metabolito, inactivo, y ambos compuestos son eliminados por el riñón.

 

Eficacia clínica

En 2 estudios en fase II se evaluó la eficacia del MMX de mesalamina en pacientes con CU leve a moderada. El primero fue un ensayo de 8 semanas, aleatorizado, a doble ciego, de doble simulación y multicéntrico, que analizó la eficacia de este sistema, por vía oral, en dosis de 3.6 g diarios (1.2 g tres veces por día), en comparación con enemas con 4 g de mesalamina, realizados una vez por día. Se incluyeron 79 pacientes. Las tasas de remisión clínica (60% contra 50%, respectivamente) y observadas por endoscopia (45.0% contra 36.8%, en igual orden), definidas como el índice de actividad clínica (< 4) y endoscópica (< 2) de Rachmilewitz, fueron similares. En el segundo ensayo se compararon tres dosis del MMX de mesalamina: 1.2 g, 2.4 g y 4.8 g, una vez por día, en individuos con CU leve a moderada (con puntajes de 4 a 10 en el índice de actividad de la enfermedad), con confirmación histológica, tanto de aparición reciente como en recidivas. Luego de 8 semanas, se observó remisión en el 31% de los pacientes que recibieron 2.4 g del fármaco y en el 18% de los sujetos tratados con 4.8 g, pero no hubo casos de remisión entre los individuos que recibieron 1.2 g.

En 2 ensayos clínicos en fase III, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos se evaluó la inducción de la remisión asociada con el tratamiento con el MMX de mesalamina en pacientes con CU activa, leve a moderada. En el primero de estos estudios, 280 pacientes recibieron 2.4 g del fármaco (1.2 g, dos veces por día), 4.8 g (una vez por día) o placebo, mientras que, en la otra investigación, 343 individuos fueron tratados con 2.4 g una vez por día, 4.8 g una vez por día, placebo o, bien, 0.8 g tres veces por día, de otra formulación de mesalamina. El uso del MMX fue superior al placebo en la inducción de la remisión en pacientes con CU leve a moderada en ambos estudios y en el análisis del conjunto de pacientes, con > 90% de adhesión terapéutica. También se detectó superioridad en cuanto a la remisión clínica y observada por endoscopia, mejoría clínica y endoscópica y tiempo necesario hasta la remisión. Al dividir los pacientes en grupos según la extensión y la gravedad del cuadro y si habían recibido previamente 5-ASA, o no, se halló que la proporción de sujetos con remisión clínica y verificada por endoscopia fue similar. El uso de 4.8 g del MMX de mesalamina también se asoció con mayor eficacia para inducir la remisión, respecto del placebo, en individuos que habían recibido previamente 5-ASA en dosis bajas. Fueron seleccionados 304 pacientes en quienes no se había detectado remisión clínica y por endoscopia, que no abandonaron el estudio en las 2 primeras semanas o que no lo discontinuaron por efectos adversos, para que recibieran 4.8 g diarios (2.4 g dos veces por día) del MMX de mesalamina durante 8 semanas más; en el 59.5% de los casos se observó remisión clínica y por endoscopia, en forma similar e independiente del tratamiento previo. Este resultado indicó que algunos pacientes podrían requerir mayor tiempo de tratamiento o dosis mayores para la remisión clínica y verificada por endoscopia.

En 2 ensayos clínicos en fase III, aleatorizados, multicéntricos y de 12 meses se evaluó la eficacia del MMX de mesalamina para el mantenimiento de la remisión. Uno de éstos fue la continuación del estudio descrito previamente, en el que 459 pacientes, que respondieron al fármaco, continuaron en tratamiento con 1.2 g dos veces por día o 2.4 g una vez por día del compuesto. En el 64.4% y 68.5% de los individuos que recibieron estas dosis se observó la remisión clínica y por endoscopia, respectivamente, que continuaba al mes 12 (mientras que el 5.1% y 7.6%, en igual orden, abandonaron el estudio por falta de eficacia). No obstante, en los sujetos que fue necesario aumentar la dosis a 4.8 g diarios para inducir la remisión, la probabilidad de que ésta continuara durante 12 meses fue menor en comparación con los pacientes que comenzaron el tratamiento de mantenimiento de manera directa (55.9% contra 75.8%, respectivamente; p < 0.01). En el otro estudio se comparó el MMX de mesalamina con una formulación anterior, de liberación prolongada, ambos en dosis de 2.4 g diarios. Se observó eficacia similar para mantener la remisión clínica (68% contra 65.9%, respectivamente) y verificada por endoscopia (60.9% contra 61.7%, en igual orden), con 24.1% y 29.6% de tasas de abandono por la recidiva de la enfermedad, en forma respectiva.

En un estudio abierto, en fase IV, de 12 a 14 meses de duración, se evaluó la recurrencia clínica en pacientes con CU en remisión (incluidos aquellos en quienes los síntomas remitieron luego de 2 meses de tratamiento de fase aguda) que recibieron 2.4 g diarios del MMX de mesalamina. De 290 individuos evaluados, 208 ingresaron en el estudio de mantenimiento y en el 76.5% y 64.4% de ellos no se verificó recurrencia a los 6 y 12 meses, respectivamente. La mayoría de los pacientes adhirió al tratamiento después de 6 y 12 meses (81.6% y 79.4%, respectivamente). En los sujetos que no cumplieron con la terapéutica, las tasas de recurrencia a los 6 (36.1% contra 20.6%, p = 0.05) y a los 12 meses (52.5% contra 31.2%, p = 0.01) fueron mayores, en comparación con quienes sí lo hicieron.

En pacientes con CU activa leve a moderada, la enfermedad afectó negativamente todas las áreas de la calidad de vida relacionada con la salud, en comparación con la población general estadounidense analizada, pero el tratamiento con el MMX de mesalamina se asoció con mejoría en los puntajes luego de 2 meses y dejó de ser significativamente inferior a la población general, efecto que se mantuvo durante la etapa de mantenimiento. En otro estudio se demostró la no inferioridad de la administración de 2.4 g una vez por día del MMX de mesalamina, en comparación con el tratamiento con la misma droga, en una formulación de liberación prolongada, en dosis de 1.6 g dos veces por día.

 

Seguridad y tolerabilidad

En general, el MMX de mesalamina es bien tolerado y similar a otros fármacos de 5-ASA no sulfatados; la frecuencia de efectos adversos asociada con su uso fue similar al placebo (36.2% en los pacientes que recibieron 2.4 g diarios y 32.4% en los sujetos tratados con 4.8 g diarios, en comparación con 34.6% [placebo]). En el estudio de 12 meses de mantenimiento, el 37.9% de los pacientes presentó efectos adversos, pero sólo en el 3.9% fueron graves; en general, gastrointestinales (dolor abdominal, empeoramiento de la CU y diarrea). Se informaron 3 casos de pancreatitis, un efecto adverso conocido de la mesalamina; el abandono del tratamiento se asoció con mejoría rápida, sin complicaciones.

 

Conclusiones

Los autores concluyen que el tratamiento con el MMX de mesalamina, una vez por día, en dosis de 2.4 g o 4.8 g, es eficaz para la inducción de la remisión en pacientes con CU activa, leve a moderada, además del mantenimiento de la remisión, incluso en cuanto a los parámetros verificados por endoscopia. Además, el tratamiento se asoció con mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud en estos pacientes. La eficacia fue similar a la de la administración rectal de 5-ASA, con buena tolerabilidad y beneficio sobre la adhesión terapéutica, debido al uso de una dosis diaria.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología